Диссертация (1141368), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Определение агрегативной устойчивостиОпределение агрегативной устойчивости полученных образцов проводилосьсогласно 2.2.2.3. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице4.12.Таблица 4.12. Коэффициенты кинетической устойчивости образцов пероральногоОбразцыКкгеля ибупрофена на КПН с различными модификаторами вязкости1.101.11Длительность хранения (сут)17301800,00,00,00,00,020,00,00,0Как видно из табл. 4.12 оба экспериментальных образца являются стабильнымипри хранении в нормальных условиях в течение 6 месяцев.4.3.3.4. Реологические свойстваИзучение реологических характеристик исследуемых образцов проводилось вдиапазоне высоких от 0 до 300 с-1 при температуре 40ºС и низких от 0 до 10 с-1скоростей сдвига при температуре 20ºС, согласно методике, описанной в главе2.2.2.4 (рис.
4.10, 4.11). В диапазоне высоких сдвиговых напряжений вязкостьобразца 1.10 демонстрирует более высокую вязкость, чем образец 1.11. Наначальных участках кривой вязкости различия в значения динамической вязкости157образцов превышает 1,5 раза (8,7 и 5,2 Па·с соответственно). При прохождениямаксимальной скорости сдвига значения динамических вязкостей постепенностановятся близкими. Оба образца проявляют тиксотропные свойства, несмотря нато, что за время измерения обе системы не успевают достигнуть полноговосстановления структуры.Рисунок 4.10.
Кривая вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвигаот 0 до 300 с-15η [Па*с]43210γ [с-1]Образец 1.10Образец 1.11При изучении реологических характеристик в диапазоне малого сдвига у обоихобразцов на начальных участках кривой вязкости наблюдается эффект сдвиговогоутолщения, выраженный в увеличении вязкости при увеличении скорости сдвигаизмерительной геометрии, переходящий затем, при скорости сдвига равной 4,24 ксдвиговому утоньшению. Однако значения динамической вязкости обоих образцовпри скорости сдвига 1,36 и 10 с-1 значительно не различаются, что может говоритьо высоком пределе текучести гелей.
Эффект сдвигового утолщения, нехарактерныйдлябольшинствагелей,вероятно,объясняетсявысокойнасыщенностью структур изучаемых образцов полимерными нитями компонентовкомплексных полимерных матриц, которые, в свою очередь, при малом сдвиговомнапряжении меняют свою конформацию на более плотную.На основании приведенных реограмм можно сделать вывод, что исследуемыеобразцы являются вязко-пластичными телами с псевдопластическим типомтечения, выраженным пределом текучести и обладают тиксотропными свойствами.В табл. 4.13 приведены значения пластической вязкости и предела текучестиисследуемых образцов, рассчитанные по модели Кэссона.158Рисунок 4.11. Кривая вязкости изучаемых образцов в диапазоне скоростей сдвигаη [Па*с]от 0 до 10 с-116141210864201,36Образец 1.10Образец 1.112,323,284,245,26,167,128,089,0410γ [с-1]Таблица 4.13 Значения пластической вязкости и пределов текучести изучаемыхобразцовСостав 1.10Состав 1.11Пластическая вязкость, Па·с4,391,14Предел текучести, Па60,527,9Как видно из таблицы 4.13 пластическая вязкость образцов сопоставима созначениями вязкости ППГ нимесулида, однако, предел текучести имеет высокиезначения.
Причем состав 1.10 имеет вязкость в три раза большую, чем состав 1.11и предел текучести в два выше. Высокий предел текучести говорит о прочностиструктуры геля, что является показателем для прогнозирования стабильности ЛФ,однако слишком высокое значение предела текучести может препятствоватьлегкости экструзии ЛФ из упаковки.4.3.3.5. Тест «Растворение»Тест «Растворение» для образцов перорального геля ибупрофена проводили пометодике, описанной в главе 2.2.2.4.Таблица 4.14. Результаты теста «Растворение» для образцов ППГ ибупрофенаОбразец 1.10xОбразец 1.11̅12,923,953,263,37263,0487,6976,9675,89380,1985,79σ2, σ, RSD %x0,270,5515,54152,7305,516,282,872,643,643,0514,4914,5618,6515,923,626,26159̅28,35σ2, σ, RSD %0,270,5417,175,611,314,93,27Образец 1.10̅x4567Образец 1.1188,2188,9795,4097,1197,4896,1996,4096,9898,94100,0797,7097,396,898,095,893,0497,6996,96Низкоеσ2, σ, RSD %x47,35,6729,659,35,3710,5821,113,041,42,811,086,2512,52,3629,3529,4436,3540,0440,9657,7348,6553,0558,8559,9863,00высвобождение6,556,385,9511,96,2320,641,28,544,69,23,535,1110,223,5939,1253,1560,6163,3461,2563,0365,74ибупрофенаσ2, σ, RSD %̅вкислойсредесвязаноскислоторезистентностью КПН и слабыми кислотными свойствами ибупрофена.Гель состава 1.10 в среде 0,1 М хлористоводородной кислоты за один часэксперимента высвобождает 3,37±1,31 %, а ППГ состава 1.11 – 3,05±1,30 %.
Запервый час высвобождения в среде калий фосфатного буферного раствора изобразца 1.10 в среду растворения переходит около 76 %, а из образца 1.11 –15,97±5,95 %. К третьему часу растворения высвобождение из образца 1.10достигло 100,0% и вышло на плато. За шесть часов эксперимента из состава 1.11 всреду растворения перешло около 63,34±5,65 % ибупрофена (рис.4.12).Рисунок 4.12. Усредненные профили растворения пероральных гелей ибупрофенаВысвобождениеибупрофена, %на основе КПН с различными модификаторами вязкости1009080706050403020100рНрН6,8Образец 1.10Образец 1.110123456Время, чПо результатам проведенного теста растворения был сделан вывод о наличииоптимальных пролонгированных свойств у перорального геля нимесулида состава1602 – КПН 5,0%/Blanose® 2,0%/Soluplus®4,0%.
Данный состав по итогам первыхэтапов разработки состава и технологии ППГ ибупрофена на основе КПН обладалоптимальными технологическими и биофармацевтическим характеристикам.4.4. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основекомплексной полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 PСледующим этапом разработки состава и технологии ППГ ибупрофена сталоизучение возможности получения ЛФ на основе комплексной полимернойматрицы Kollicoat MAE 100 P.
Получали экспериментальные образцы гелейибупрофена с концентрацией матрицеобразователя в диапазоне от 5,0 до 15,0% сиспользованием Benecel® в качестве модификатора вязкости.Технология получения ППГ ибупрофена на основе Kollicoat MAE 100 Pзаключаетсявпоследовательномдиспергированиидействующихивспомогательных веществ в растворителе при нагревании до 40ºС. Составыполученных образцов приведены в таблице 4.15.Таблица 4.15. Составы образцов геля нимесулида на основе Kollicoat различнойконцентрацииОбразец 2.1Состав, гKollicoat MAE 100 PBenecel®ИбупрофенСорбиновая кислотаФосфатный буферный раствор рН 6,85,02,02,70,05До 100,02.22.310,02,02,70,05До 100,015,02,02,70,05До 100,04.4.1. Определение органолептических характеристикПроводилось согласно методике, описанной в главе 2.2.2.1.
Все полученные гелипредставляли собой однородные по составу массы белого цвета, со специфическимвкусом, не подвергались синерезису и ретроградации.4.4.2. Определение рН водного извлеченияОпределение рН водного извлечения гелей проводилось согласно методике,описанной в главе 2.2.2.2. Экспериментальные данные приведены в табл.4.16.161Таблица 4.16. Определение рН водного извлечения образцов пероральных гелей сразличной концентрацией KollicoatОбразец2.12.22.3Значение рН5,83 ±0,055,71±0,055,68±0,05Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что значении рНводных извлечений из пероральных гелей ибупрофена на Kollicoat различнойконцентрации лежат в диапазоне от 5,6 до 5,8.4.4.3.
Определение агрегативной устойчивостиОпределение агрегативной устойчивости полученных образцов проводилосьсогласно 2.2.2.3. Полученные экспериментальные данные представлены в таблице4.17.Таблица 4.17. Значения коэффициентов кинетической устойчивости образцовперорального геля ибупрофена на Kollicoat различной концентрацииОбразцыКкДлительность хранения (сут)2.12.22.317301800,130,120,170,660,590,310,770,750,430,780,80,8При хранении в нормальных условиях полученные экспериментальные образцыоказались агрегативно не устойчивыми – наблюдался синерезис, осаждениеибупрофена.
Для повышения стабильности образцов в состав ввели стабилизаторагрегативной устойчивости Soluplus®, хорошо зарекомендовавший себя каккомпонент комплексных матриц ибупрофена с КПН.4.4.4. Разработка состава и технологии ППГ ибупрофена на основекомплексной полимерной матрицы Kollicoat MAE 100 P с добавлениемSoluplus®Были получены три экспериментальных образца с концентрацией Soluplus®4,0%. Составы образцов представлены в таблице 4.18.162Таблица 4.18. Составы образцов геля нимесулида на основе Kollicoat различнойконцентрацииОбразец 2.4Состав, гKollicoat MAE 100 PBenecel®Soluplus®ИбупрофенСорбиновая кислотаФосфатный буферный раствор рН 6,85,02,04,02,70,05До 100,02.52.610,02,04,02,70,05До 100,015,02,04,02,70,05До 100,0Было установлено, что при совместном присутствии в дисперсии полимерыKollicoat MAE 100 P и Soluplus® образуют крупные агломераты, что препятствуетобразованию гомогенной гелевой структуры.Таким образом, полимер-матрицеобразователь Kollicoat MAE 100 P не подходитдля разработки ППГ ибупрофена.4.5.
Изучение реологических характеристик ППГ ибупрофенаДля ППГ ибупрофена на основе комплексной полимерной матрицы КПНоптимального состава были подробно изучены реологические характеристики. Всоответствиисобщимдизайномисследования,структурно-механическоеповедение системы изучалось при двух температурах соответствующих температурам20º и 40ºС –производства, хранения и применения, вдиапазонах скоростей сдвига от 0 до 10 с-1 и от 0 до 300 с-1.Изучение реологических характеристик образца дает представление о поведениисистемы при малых величинах скорости сдвига – например, в процесседозирования при применении пациентом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
