Диссертация (1141368), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Приплощади пика 463,2 концентрация в исследуемом растворе составляет 24,5808мкг/мл (рис.4.23).Рисунок 4.25 Хроматограмма испытуемого раствора ППГ ибупрофена179На рис. 4.26-4.27 приведены хроматограмма плацебо, а также хроматограммаплацебосприбавлениемстандартногораствораибупрофенаНеидентифицированных пиков со временами удерживания более 4 минут ненаблюдается.Рисунок 4.26 Хроматограмма плацебоРисунок 4.27 Хроматограмма образца, содержащего ибупрофен (10 мкг/мл)Валидацию аналитической методики проводили согласно СОП «Валидацияметодики определения ЛВ», подготовленной на основе Руководств FDA [85] иEMA[84]поправильность,следующимхарактеристикам:прецизионность,пределселективность,количественноголинейность,определения,стабильность растворов.
Результаты, полученные в ходе валидации приведены втаблице 4.28.180Таблица 4.28. Результаты валидации методики количественного определенияибупрофена в ППГ методом ВЭЖХВалидационнаяхарактеристикаКонцентрац Результатия образцаКритерийприемлемостиПригодность0,5 мкг/мл,хроматографичес 3 мкг/мл,кой системы25 мкг/мл37,5 мкг/млЧисло теоретическихтарелок(N)составляет2912;фактор удерживания(k’) составляет 6,3;коэффициентасимметрии пиковибупрофена1,041,29; коэффициентвариацииотносительноговремениудерживанияпикаибупрофена 0,5%Селективность1 – плацебо2 –10 мкг/млЛинейность1,0 мкг/мл,2,5мкг/мл,5,0мкг/мл,10,0 мкг/мл,15,0 мкг/мл,25,0 мкг/мл50,0 мкг/млПравильность(intra day)1,0 мкг/мл,3,0 мкг/мл,25,0 мкг/мл,37,5 мкг/млНа хроматограммеплацебоненаблюдается пика, современемудерживанияибупрофенаКоэффициенткорреляции r2>0.99,0,99642,относительнаяпогрешность 15,72%длянижнегодиапазоналинейности и неболее12%дляостальных точек.Относительнаяпогрешностьдляпикаибупрофена5,0%, 4,0%, -1,66%, 7,47%181ВыводосоответстииЧисло теоретических Соответствутарелок (N) должно етбыть не менее 2000;фактор удерживания(k’)долженпревышать2,0;коэффициентасимметриипикаибупрофена не долженпревышать2,5;коэффициентвариацииотносительноговремени удерживанияпикаибупрофенадолжен быть не более5,0%Нахроматограмме Соответствуплацебодолжен етотсутствовать пик современемудерживанияибупрофенаКоэффициентСоответству2корреляцииr >0.99, етотносительнаяпогрешность должнасоставлять не более20% для нижнегодиапазона линейностии не более 15% дляостальных точек.ОтносительнаяСоответствупогрешность должна етсоставлять не более20% для нижнегодиапазона линейностиВалидационнаяхарактеристикаКонцентрац Результатия образцаКритерийприемлемостиПравильность(inter day)1,0 мкг/мл,3,0 мкг/мл,25,0 мкг/мл,37,5 мкг/млОтносительнаяпогрешностьдляпикаибупрофена5,40%,2,73%,1,09%, -3,54%Прецизионность(intra day)1,0 мкг/мл,3,0 мкг/мл,25,0 мкг/мл,37,5 мкг/млОтносительнаяпогрешностьдляпикаибупрофена13,32%;7,34%,8,85% и 4,98%.Прецизионность(inter day)1,0 мкг/мл,3,0 мкг/мл,25,0 мкг/мл,37,5 мкг/млОтносительнаяпогрешностьдляпикаибупрофена12,98%, 5,7%, 10,5%,2,19%Пределколичественногоопределения1,0 мкг/млСтабильность1,0 мкг/мл;25,0 мкг/мл,37,5 мкг/м.Максимальноеотносительноестандартноеотклонение 13,32 %.Модульразностизначений,полученныхдляисследуемыхисвежеприготовленныхобразцовнепревысил 15%.Среднеезначениеконцентрацииразбавляемогообразца составляет1,78%оттеоретическойвеличины.Тестразведениена 100 мкг/мл182и не более 15% дляостальных точек.Относительнаяпогрешность должнасоставлять не более20% для нижнегодиапазона линейностии не более 15% дляостальных точек.Относительнаяпогрешность должнасоставлять не более20% для нижнегодиапазона линейностии не более 15% дляостальных точек.Относительнаяпогрешность должнасоставлять не более20% для нижнегодиапазона линейностии не более 15% дляостальных точек.Относительноестандартноеотклонение не должнопревышать 20%.Модульразностизначений, полученныхдля исследуемых исвежеприготовленныхобразцов не долженпревышать 15%.ВыводосоответстииСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСоответствуетСреднеезначение Соответствуконцентрацииетразбавляемого образцане должно превышать15% от теоретическойвеличины.КоэффициентвариациизначенийВалидационнаяхарактеристикаКонцентрац Результатия образцаКритерийприемлемостиКоэффициентвариации значенийконцентрацииразбавляемогообразца составляет1,83%.Выводосоответстииконцентрацииразбавляемого образцане должен превышать15%.Таким образом, показана возможность применения ВЭЖХ в качестве методаколичественного определения ибупрофена в ЛФ.183Выводы к главе IV:1.Разработаны состав и технология ППГ ибупрофена на основе производныхакриловойиметакриловойвысвобождением,кислот.предполагается,Составчтообладаетпослепролонгированнымпроведениядоклиническихисследований будет установлен 1-или 2-ух кратный способ применения ЛФ.2.Для разработанных составов оценены показатели качества, предусмотренныепроектом ФС.
Методика количественного определения ибупрофена в пробах припроведении теста «Растворение» валидирована по параметрам линейности,селективности, прецизионности.3.Спомощьюматематическихмоделейнулевогоипервогопорядковпроанализирована кинетика высвобождения ибупрофена из оптимального составаЛФ.4.Проведена оценка органолептических свойств готовой ЛФ и коррекция вкуса.5.Разработаныметодикиидентификациииколичественногоопределениянимесулида в ППГ методом ВЭЖХ с УФ-детектированием. Проведена валидацияметодики количественного определения ибупрофена в составе ЛФ методом ВЭЖХпо параметрам линейности, селективности, правильности (intra day/inter day),прецизионности (intra day/inter day), предела количественного определения,стабильности, теста на разведение.6.Методом ускоренного старения установлен прогнозируемый срок годности ППГибупрофена 2,7%, который составил три года.7.Разработана нормативная документация: нормативный документ «Пероральныйпролонгированный гель ибупрофена, 2,7%» (приложение 6) и лабораторныйрегламент (приложение 7).184Общие выводы:1.
Врезультатеизучениянаучныхпубликацийвыбраныполимеры-матрицеобразователи, наиболее перспективные для разработки ППГ: КПН,Kollicoat MAE 100 P, Carbopol 974 P, Carbopol 971 P, обладающиегелеобразующими свойствами и использующиеся в технологии ЛФ в качествепролонгаторов.2. Анализ физико-химических и технологических характеристик ЛВ, показалцелесообразность введения их в ЛФ по типу суспензии. Были изученыгелеобразующие свойства матрицеобразователей: критическая концентрациягелеобразования (ККГ) КПН составила около 12,5%, Kollicoat MAE 100 P - 20,0%,карбополов–0,2-0,5%.Такимобразом,былапоказананеобходимостьиспользования дополнительного гелеобразователя в качестве модификаторавязкости в связи со слабыми гелеобразующими свойствами КПН и Kollicoat MAE100 P.3.
Разработаны составы ППГ нимесулида и ибупрофена, стабильные в процессехранения. Показано, что наиболее оптимальной композицией ВВ для ППГнимесулида является: Kollicoat® MAE 100 P 10,0%, Benecel® 2,0%, сорбиноваякислота 0,05%, аспартам 0,05%. Данныйсостав обладает выраженнымпролонгированным эффектом (высвобождение в среду хлористоводороднойкислоты рН 1,2 за 1 час составляет около 2%; в среду фосфатного буферногораствора рН 7,5 составляет после двух часов эксперимента 53,05±2,98%, на пятомчасу - 81,79±6,88%). Наилучшим составом ППГ ибупрофена посчитали: КПН 5,0%,Blanose® 2,0%, Soluplus® 4,0%, сорбиновая кислота 0,05%, аспартам 0,05%.
Припроведении теста «Растворение» высвобождение из данного состава в среду 0,1 Мхлористоводородной кислоты за 1 час эксперимента составляет около 3%, в средукалий-фосфатного буферного раствора рН 6,8 за три часка после началаэксперимента переходит около 30% ибупрофена, за шесть часов – 60,6±3,5%.4. Изучено влияние концентрации матрицеобразователей и вида модификаторавязкостинапараметрывысвобожденияЛВизЛФ.Концентрацияматрицеобразователя определяет количество перешедшего в раствор ЛВ – чем185выше концентрация полимера, тем ниже высвобождение ЛВ, что характерно дляматричных ЛФ. Показано, что вид модификатора вязкости оказывает значимоевлияние на высвобождение ЛВ из ЛФ, что связано со структурой модификаторавязкости.
Так, высвобождение ибупрофена из составов с использованием Blanose®и Benecel® в среде фосфатного буферного раствора рН 6,8 на пятом часуэксперимента различается более чем в два раза (53,1±3,2% для образца с Blanose®и 106,8±1,02% для образца с Benecel®).5. Разработана технология получения ППГ нимесулида и ибупрофена.6. Модифицированы методики анализа показателей качества нимесулида иибупрофена в составе разработанных ЛФ. Определены показатели качестваразработанныхППГНПВС,показаноихсоответствиесовременнымфармакопейным требованиям.7.Определены сроки годности разработанных ЛФ нимесулида и ибупрофенаметодом «ускоренного старения», которые составили 1 и 3 года соответственно.8. Разработаны нормативные документы на ППГ нимесулида и ибупрофена: НД«Пероральный пролонгированный гель нимесулида, 1%», НД «Пероральныйпролонгированный гель ибупрофена, 2,7%», лабораторные регламенты напроизводствопероральногопролонгированногогеляперорального пролонгированного геля ибупрофена, 2,7%.186нимесулида,1%,Список литературы:1.Алексеев К.
В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступностилекарственных веществ / К.В. Алексеев [и др.]// ВНМТ. - 2012. - №4. - С.43-47.2. Алексеев К.В. Полимеры для фармацевтической технологии: учебное пособие / К.В.Алексеев, И.А. Грицкова И.А., С.А. Кедик М.: 2011. - 511 с.3.Альтернативные подсластители в обстановке высоких цен на сахар. ISO Mecas 12 (02). -London.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
