Диссертация (1141353), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Вчастности, эффективность и безопасность биосимиляров должна бытьподтвержденарезультатамитоксикологических,доклинических,клинических и пострегистрационных исследований. Регулирование процедуррегистрации биосимиляров и внедрение пострегистрационного контроля наевропейском рынке нацелены на обеспечение безопасности терапиипациентов и повышение доступности качественных препаратов, в том числерекомбинантных ЭПО.В разработанных «Руководствах» по другим биотехнологическим JIC(инсулинам, соматропину, ГКС – Ф и др.) представлены соответствующиеподходы к идентификации различий между биосимилярами и референтнымиЛП.Помимо выявления различий, выделяются и общие характеристики дляпрепаратов.
Для этого используется концепция мастер-файлов. Так, вДирективе 2003/63/ЕС отмечено, что безопасность биологических ЛС41основываетсянатщательномконтролеисходныхматериаловдляпроизводства, так как многие продукты могут иметь аналогичные исходныематериалы,свойствакоторыхспособнысущественноповлиятьнаобъективность данных о биосимиляре в регистрационном досье.С этой целью предложена новая схема, способствующая регуляторномуодобрению на всех этапах изменений. Для этого служит концепция плазмамастер – файла (plasma master file — PMF), позволяющая регуляторныморганам в последующих экспертизах только единожды использовать оценкуPMF, проведенную ЕМА.Этот мастер – файл представляет собой отдельный документ, спомощью которого обязательно осуществляется контроль за информацией поисходным материалам, применяемым при производстве биосимиляров.Оценка PMF должна приниматься во внимание регуляторными органами вобязательном порядке с тем, чтобы исключить повторные оценки.Уполномоченный орган, выдающий разрешение на продвижениебиосимиляра, обязан проводить полную экспертизу регистрационных, в томчисле информационных материалов по конкретному продукту.При отсутствии убедительных данных о безопасности и эффективностибиосимиляра, ЕМА отказывает в регистрации ЛС до получения данных,полностью гарантирующих их качество.
Так, трем препаратам из группыинсулинов ЕМА было отказано в регистрации.В 2007 году компания «Marvel» (Mumbai, India) подала в ЕМА досье натриинсулина,содержащееинформациюобиоэквивалентностибиосимиляров, доклинических и клинических исследованиях. В результатеанализа досье экспертами Агентства были сделаны следующие замечания: недостаточно данных о структурной аналогичности биосимиляров иоригинальных биотехнологических ЛC; невозможно сделать вывод, что степень очистки биосимиляров сходнас оригинальными биотехнологическими ЛС;42 имеютсярасхождениябиосимиляровиоригинальныхбиотехнологических ЛС по фармакокинетическим показателям напоздних сроках (в том числе более быстрая абсорбция и выведениебиосимиляров); 1 фаза клинических исследований на 24 добровольцах была проведенабез контроля за уровнем эндогенного инсулина; при проведении III фазы клинических исследований на 524 пациентахбыли допущены многочисленные нарушения.Указанные замечания стали причиной отказа в регистрации данныхпрепаратов.Из препаратов, разрешенных к применению для лечения диабета 1-го и2-го типов, в ЕС используются только инсулины человеческие генно –инженерные и инсулиновые аналоги, для которых эффективность, качество ибезопасность были доказаны результатами многолетней клиническойпрактики.Особенно актуальным для производителей биосимиляров оказалосьразрешение на проведение клинических исследований на популяции,состоящей не только из граждан Европейского Союза.
Это означает, чторезультаты клинических исследований биосимиляров МАТ, полученных,например, в США, могут в дальнейшем использоваться для регистрациипрепаратов в странах ЕС. Со временем может быть получено разрешение наиспользование результатов клинических исследований в развивающихсястранах, что, возможно, приведет к некоторой экономии, но может вызватьсомнение по поводу экстраполяции полученных результатов из одной страныв другую.Таким образом результаты анализа доступных для изучения данныхпоказали, что в странах ЕС нормативно – правовое регулирование обращениябиотехнологических ЛП и биосимиляров разных групп ЛП разработано вдовольно детализованной форме в виде общих и специализированныхруководствиосуществляетсявтечение43последнихдесятилетвспециализированных органах, строго оценивающих качество, эффективностьи безопасность как оригинальных биопрепаратов, так и их биоаналогов.В США законодательной системой разработан определенный порядок,контролирующий обращение лекарственных препаратов.
В структуруДепартаментаздравоохраненияисоциальныхслужбСШАвходитУправление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов имедикаментов (FDA), компетенцией которого является осуществлениерегулирования и надзора в области безопасности, эффективности и качестваЛП, в том числе биопрепаратов. Основным Федеральным законом,регулирующим обращение ЛП в США, является «Закон об общественномздравоохранении» («The Public Health Service Act» (PHS Act).
В 2009 г. и в2010 г. вступили в силу Федеральный закон «О ценовой конкуренции иинновациях биологических препаратов» («The Biologicals Price Competitionand Innovation Act (BCPI) of 2009») и Федеральный закон «О защитепациентов и доступности оказания медицинской помощи» («The PatientProtection and Affordable Care Act (Affordable Care Act) on March 23, 2010»), вкоторых был рекомендован сокращенный путь регистрации биоаналогов приполучении достаточной доказательной базы соответствия эффективности,безопасности и качества биоподобного ЛП оригинальному (референтному)биопрепарату [56,61,101].
В феврале 2012 года FDA были разработаны ипредставлены для общественного обсуждения проекты трех руководств:1.Руководствосоответствия«Научныебиосимиляроврекомендацииреферентномуподемонстрации(эталонному)препарату»(«Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a ReferenceProduct»)даетопределениебиоаналогам.ДокументбиосимиляровиспользоватьбиотехнологическимрекомендуетпоэтапныйЛП,втомчислекомпаниям-производителямподходприрегистрациибиосимиляров, основанный на доказательствах («totality – of – the –evidence»), в процессе которого будут оценены его структура и молекула,44механизмдействия,токсикологическиетесты,фармакологическоеопределеныдействие,проведеныиммуногенность,клиническаябезопасность и эффективность и др.
в сравнении с референтнымлекарственным средством. FDA прописывает конкретные механизмы и шагипроведения оценки биосимиляра, предлагает использовать и принимать вовнимание данные, полученные при исследованиях уже зарегистрированныхэталонных (референтных) белковых лекарственных средств, а такжеиспользовать опыт аналогичных биосимиляров, не зарегистрированных вСША, но одобренных в других странах. В проекте также представленыпредложения по проведению мониторинга и контроля безопасностибиосимиляра в пострегистрационном периоде.2.Руководство «Вопросы качества при демонстрации соответствиябиосимиляров исходному (эталонному) белковому препарату» («QualityConsiderations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product»)описывает предложения FDA по проведению аналитических исследований,доказывающих эквивалентность биосимиляра референтному лекарственномусредству в соответствии с разделом 351 (а) Public Health Service Act (PHSAct), описаны рекомендации для компаний, подающих регистрационноедосье биосимиляра в США, касающиеся научной информации о белковомпрепарате, анализа химических, производственных характеристик, а такжеконтрольные мероприятия процессов разработки и производства (theinformation of the chemistry, manufacturing, and controls (CMC).
Рекомендуетсяв заявлении (регистрационном досье) о биосимиляре указывать результатытоксикологических тестов на животных и результаты доклинических иклинических исследований.3.В Руководстве «Биосимиляры: вопросы и ответы, касающиесяреализации закона о ценовой конкуренции и инновациях биологическихлекарств - BPCI Act» («Biosimilars: Questions and Answers RegardingImplementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009»)45проанализированы наиболее часто встречающиеся вопросы процессуальныхи юридических норм и правил, касающиеся всех заинтересованных сторон врегистрации и продвижении биосимиляра (причем ответы на актуальныевопросы в этом Руководстве смогут найти компании-производители иреферентных белковых препаратов). Вопросы структурно разделены на трикатегории: взаимозаменяемость биосимиляра и референтного белковоголекарственного средства, положения, относящиеся к требованиям заявленияо выдаче лицензии на белковый препарат (biologics license application (BLA),эксклюзивность.
В руководстве описаны контакты организаций, отвечающихза регистрацию биосимиляра и регулирование обращения белковыхпрепаратов, даны ответы, как инициировать подачу заявления о биосимиляреи какую информацию должен содержать этот документ, может либиосимиляр отличаться от референтного ЛС по способу доставки препарата,сроки лицензирования, может ли быть выбран для биосимиляра эталоннымпрепарат, не зарегистрированный в США, возможно ли использовать данныео результатах исследований биосимиляра в других странах, где получить«общедоступную информацию» («publicly – available information») в FDA обезопасности, эффективности, качестве оригинального биотехнологическогоЛС или референтного белкового препарата, выбранного эталонным длябиосимиляра, подробное описание характеристик белковых препаратов,биосимиляров и другие определения [72,101].В структуре FDA функционируют два специализированных центра:центр по оценке и исследованиям ЛП (Center for Drug Evaluationand Research – CDER);центр по оценке и исследованиям биотехнологических ЛП(Center for Biological Evaluation and Research – CBER).ДеятельностьCBERрегулируетсязакономобобщественномздравоохранении (Public Health Service Act), а соответствующая заявка нарегистрацию ЛП поступает по форме Biologic Licensing Application (BLA),46включающую информацию о заявителе (компании-производителе ЛП),лекарственном препарате, производстве ЛП, данные доклинических иклинических исследований, маркировке ЛП и др.
[72,101].КрометогоFDAпостояннотребует,чтобыкаждыйбиотехнологический ЛП выходил на рынок под своим брендовым названием,анеподназваниемдействующеговещества–международногонепатентованного наименования (МНН).При этом в ст. 21 Свода Федеральных правил США (Code of FrderalRegulations) – CFR 600,3 (h) биологические продукты определяются каквирус, терапевтическая сыворотка, токсин, антитоксин или аналогичныйпродукт, применяемый в качестве профилактического средства для лечениязаболеваний или других видов патологии человека [101].Крометого,предложилоFDAразделятьбиотехнологическиепрепараты на менее сложные (или лучше изученные) и более сложные (илименее изученные).ВдокументахFDA,посвященныхрешениюэтойпроблемы,подчеркнуто, что качество, эффективность и безопасность более сложных(или менее изученных) биотехнологических продуктов также не могутоцениваться по сокращенной процедуре (n.505 (h) Federal Food, Drug andCosmetic Act).В настоящее время в США утверждены специальные руководства,предусматривающих совершенствование порядка регулирования обращениябиоаналогов, а также условий проведения доклинических и клиническихисследований для этого класса ЛП:1.Руководство «Официальное заседание FDA и компанией-производителем биосимиляра (заявителя) («Formal Meetings Between the FDAand Biosimilar Biological Product Sponsors or Applicants»).
Вступило в силу17.11.2015 г.2.Руководство«Научныеисследованияподоказательствусоответствия биосимиляра референтному ЛП» («Scientific Considerations in47Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product»). Вступило в силу28.04.2015 г.3.Руководство «Качество биоподобных лекарственных препаратов»(«Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic ProteinProduct to a Reference Product»). Вступило в силу 28.04.2015 г.4.Руководство «Биоаналоги: вопросы и ответы относительновнедрения (практического применения) закона «О ценовой конкуренции иинновациях биопрепаратов») («Biosimilars: Additional Questions and AnswersRegarding Implementation of the Biologics Price Competition and InnovationAct»). Вступило в силу 12.05.2015 г.5.Руководство «Биоаналоги: вопросы и ответы относительновнедрения (практического применения) закона «О ценовой конкуренции иинновациях биопрепаратов») (производство) («Biosimilars: Questions andAnswers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition andInnovation Act of 2009 Guidance for Industry»).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
