Диссертация (1141353), страница 6

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 6)

В состав BMWP входят 8 экспертов, из них двоепредставляют рабочую группу по эффективности (Efficacy Working Party –EWP) и двое – в рабочую группу по безопасности (Safety Working Party –SWP).В задачи BMWP входят: подготовка; рецензирование и обновление руководств (для того, чтобы можнобыло удостовериться, что вопросы аналогичности (сравнимости)в них освещены полноценно;35 предоставление научных рекомендаций комитету и рабочимгруппам по вопросам, связанным с биоаналогами; общениесмеждународнымиорганизациямиизаинтересованными сторонами; проведение научно-практических семинаров и конференций.BWP совместно с другими группами подготавливает руководства,обеспечивает общение с заинтересованными сторонами (фармацевтическимикомпаниями-производителями, специалистами здравоохранения различныхуровней, общественными организациями), защищающими права и интересыпациентов и т.д., несет ответственность за международное сотрудничество попроблемамкачестваибезопасностибиотехнологическихЛП,принеобходимости организует проведение научно-практических конференций,семинаров и др.По каждой заявке BWP формирует отчет с рекомендациями порегистрации ЛП или отказе в регистрации, предложения производителю вслучае необходимости решения спорных вопросов, а также предъявляеттребования о предоставлении дополнительных данных о свойствах ихарактеристиках препарата и др.ПослеэтоговЕМАпредставляетсяаргументированноерегистрационное досье с полными данными по результатам проверкибезопасности, эффективности и качества препарата.В случае положительного решения о регистрации препарата, егообращение становится возможным во всех странах ЕС.Законодательной основой регулирования обращения биосимиляров встранах ЕС являются «Код Сообщества по регулированию медицинскихпродуктов», «Приложение 1 (2003/63) к Директиве 2001/83», «Директива2004/27/ЕС», специальные «Регламенты», «Руководства по регистрациибиосимиляров», национальные законы (France Law № - 248 from 26.02.2007)и подзаконные акты, обязательные для исполнения.36Так, в руководстве по регистрации биосимиляров, состоящем из общихположений (CHMP/437/04), прописано, что компания – производитель можетзаявить о том, что воспроизведенный биотехнологический препаратаналогичен оригинальному биотехнологическому ЛП, которое уже былозарегистрировано в ЕС (такой препарат называется также «референтным» ЛСсогласно Директиве 2001/83/ЕС ст.8).Согласно Директиве 2001/83/ЕС производитель обязан доказатьсоответствие биосимиляра оригинальному биотехнологическому препарату.С учетом имеющихся особенностей молекулярной и белковой природыбиотехнологических ЛП, в процессе синтеза и производства препарата этипараметры могут измениться.

Поэтому в «Руководстве» особо подчеркнуто,что подход, применяемый к регистрации традиционных химических ЛП,неприменим к биотехнологическим ЛП [11,12,55,59].Биосимиляры (биоаналоги) должны соответствовать требованиям обэффективности, безопасности и качеству согласно соответствующемуПриложению I Директивы 2001/83/ЕС.В связи с этим для регистрации биосимиляра требуется исполнениевсех требований, указанных в руководствах, в том числе: токсикологическиетесты, результаты доклинических и клинических испытаний, а также данныефармаконадзора (мониторинг развития нежелательных побочных реакцийбиосимиляров после вывода их на рынок и др).В этом случае могут быть получены убедительные доказательства осоответствии биосимиляра оригинальному биотехнологическому ЛП с точкизрения его качества, безопасности и эффективности.

С учетом всехсложностей и разнообразии анализируемых препаратов биосимилярыдолжны рассматриваться индивидуально. Кроме этого, в Директиве2004/27/ЕС (дополнение к директиве 2001/83/ЕС) прописано следующее:«В случае, если биотехнологический лекарственный препарат, имеющийсходство с оригинальным биотехнологическим препаратом, не отвечаетусловиям определения для воспроизведенных лекарственных препаратов, в37частности, из-за имеющихся различий между исходными материалами илипроцессами производства биологического лекарственного препарата иоригинального биологического лекарственного препарата, должны бытьпредоставленыклиническихрезультатыиспытаний,предоставляемыхсоответствующихотражающихдополнительныхданныеданныхдоклиническихразличия.должноилиКоличествосоответствоватьнеобходимым критериям, определенным в соответствующем Приложении иполностью соответствующим руководству.

Результаты других тестов ииспытаний из регистрационного досье оригинального лекарственногопрепарата не должны предоставляться».Проблемам сопоставимости оригинальных биотехнологических ЛС иих биоподобных версий уделяется пристальное внимание со стороны ICH(International Conference on Harmonization of Technical Requirements torRegistration of Pharmaceuticals for Human Use) [55,63.64,65].В качестве примера нами подробно проанализировано и описаносодержание проекта руководства и рекомендаций по регулированиюбиосимиляров, содержащих моноклональные антитела. В частности, вданный проект включены следующие показатели биосимиляров, которые вобязательном порядке должны быть предоставлены в Европейскуюкомиссию при прохождении процедуры регистрации: фармакокинетические показатели биосимиляра МАТ, которые должныбыть идентичными таковым оригинальному МАТ; клиническаяэффективностьбиотехнологическогоЛСбиосимилярадолжнабытьиоригинальногодоказанаврамкахсравнительных, рандомизированных клинических исследований.

Приэтом в группы сравнения должны быть обязательно включены всеэтнические группы населения, с участием которых проводилосьисследование; возникновение нежелательных побочных реакций на фоне применениябиосимиляровдолжныбыть38запротоколированыитщательнопроконтролированы региональными фармаконадзорными органами итщательно выверены Фармаконадзором; для каждого биоаналога должны быть представлены показателииммуногенности.Следуетотметить,чтопроцедурарегулированияобращенияэритропоэтинов, описанная в «Руководстве по доклинической и клиническойоценке подобных биологических медицинских продуктов, содержащихрекомбинантных эритропоэтины», изданном в 2006 году, уже дваждыпересматривалась в соответствии с требованиями заинтересованных сторон.В отношении биосимиляров эритропоэтина основным требованием вруководстве является предоставление убедительных доказательств качества,безопасности и предсказуемости терапевтического эффекта биосимиляра, втом числе в случае длительного использования в реальной клиническойпрактике.

В «Руководстве» указано, что при применении препаратов ЭПОвозможно возникновение артериальной гипертензии и тромбоэмболии; атакже зарегистрированные случаи парциальной красноклеточной аплазии,вызванной иммунной реакцией на эпоэтины (преимущественно у пациентовс нефрологической анемией, получавших ЭПО в виде подкожных инъекций).Парциальная красноклеточная аплазия является достаточно редким инежелательным побочным эффектом, которое возникает, как правило, придлительномприменении эпоэтинов.

При этом выявление способностибиосимиляра ЭПО вызывать данную иммунную реакцию в периодпредрегистрационных исследований не представляется возможным. Крометого, имеются данные о возможных влияниях ЭПО на ангиогенез и развитиеопухолевых процессов у отдельных групп пациентов. В регистрационномдосьенановыйэритропоэтин,претендующийнаидентичностьзарегистрированному оригинальному продукту, должны быть представленыхарактеристики по качеству, эффективности и безопасности по сравнению сранее зарегистрированным (референтным) ЛС.39Руководство ЕМА предъявляет достаточно жесткие требования крегистрациибиосимиляров,акцентируявниманиенакачествопредставляемых доклинических и клинических исследований, которыеявляются неотъемлемой частью в процессе регистрации и проведенияконтроля биоподобных препаратов [11,12,23,79-81,99].СопоставимостьсравниваемыхтерапевтическойЛСбиоэквивалентностинеможетбытьэквивалентностиактивныхединственнымбиоподобногоЛСсубстанцийдоказательствомиреферентногопрепарата и служить фактом их автоматической взаимозаменяемости [11, 12,23,79-81,99].

Поэтому по всем биотехнологическим препаратам дляуспешного прохождения процедуры регистрации в ЕМА должны бытьпредоставлены документы, доказывающие клиническую эффективность ЛС,отражающие спектр его побочных эффектов и безопасности. Объемклинических исследований при регистрации биоподобных препаратовдолженбытьсопоставимымсобъемомклиническихисследованийоригинальных биотехнологических препаратов.Выше изложенное свидетельствует о тщательном подходе к проблемамк регистрации и регулирования обращения ЛС в странах ЕС.В июне 2007 г. ЕМА выпустило положительное заключение вотношении следующих пяти биотехнологических аналогов рекомбинантногоэритроноэтина — аналогов эпоэтина альфа Binocrit® (производитель SandozGmbH, Австрия), Epoetin alfa Hexal® (производитель Hexal Biotech ForschungGmbH, Германия) и Abseamed® (производитель Medice, Германия), иэпоэтины зета (биосимиляры эпоэтина альфа под новым МНН —дарбэпоэтин) Retacrit® и Silapo® (производитель Norbitec, Германия).Положительное заключение экспертами ЕМА было также выдано всвязи с доказанной схожестью аналогов с референтным продуктом,оригинальным эпоэтином альфа (Эпрекс®), который по параметрам качества,эффективностиибезопасностибылподтвержденклиническимиисследованиями, несмотря на то, что в отчете ЕМА отмечены некоторые40фармакокинетические различия между воспроизведенным, референтнымпродуктом (в частности, повышенное содержание моносахарида маннозы вбиосимиляре).Также еще одним примером может служить регистрация биоподобногоЛС TevaGrastim®, одобренного в 2008 году к применению в Норвегии(примердецентрализованнойпроцедуры).Прирегистрацииданногопрепарата были проведены доклинические и клинические испытания вобъеме, сопоставимом при регистрации оригинального ЛС, а также былиоценены фармакологические, фармакокинетические, фармакодинамическиепоказатели и токсичность ЛС.В I фазе исследования биоподобных ЛС приняли участие в два разабольше пациентов, чем при исследовании оригинального препарата, а в IIIфазе–числопациентовкаквотношенииоригинальногобиотехнологического, так и биоподобного препаратов было одинаково.В целом директивами ЕС предъявляются достаточно жесткиетребования к убедительным доказательствам идентичности препаратов.

Характеристики

Список файлов диссертации