Диссертация (1141351), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Хиральный атом углерода (хиральный центр) в молекулахсвязан с пирролидином. Третичный гетероциклический атом азота обуславливаетосновные свойства соединений. Исходя из значений рКа (табл. 2), можно сделатьпредположение, что MDPV и α-PVP будут изолироваться из биологическихжидкостей при щелочных значениях рН.
В дальнейшем данная гипотеза былаподтверждена экспериментально.1.2.2 Фармакодинамика и клинические эффектыВ литературных источниках действие синтетических катинонов на организмживотных и человека описывается двумя механизмами (возможна также и ихкомбинация) – ингибирование механизмов обратного захвата и транспортамоноаминов с последующим усилением их выброса. Это позволяет сравниватькатиноны с «классическими» психостимуляторами.Однако синтетические катиноны являются более мощными ингибиторамиобратного захвата норадреналина, но в случаях с ингибированием обратногозахвата дофамина и серотонина замечена разница, что объясняет различия вклинических проявлениях и их токсических эффектах [35, 56, 79, 88].18Таблица 2 – Физико-химические характеристики α-PVP и MDPV [18]НазваниеМолекулярнаямассаБруттоформулаα-PVPMDPVАльфа-пирролидинопентиофенон3,4-метилендиоксипировалерон(1-фенил-2-(пирролидин-1-(1-(бензо-[d][1,3]диоксол-5-ил)-2-ил)пентан-1-он(пирролидин-1-ил)пентан-1-он231,3 г/моль275,3 г/мольС15Н21NOС16Н21NO3В виде гидрохлоридапредставляет собой порошокбелого цвета, в зависимости отстепени очистки цвет можетдоходить до розового.Порошок от белого до светло-коричногоцвета.«Flakka» (флакка), «Сrystal love»,«Gravel», «Pure NRG», «Vanillasky», «Snow Blow».«MTV», «MDPK», «Magic», «SuperCoke» и «Peevee» «Cloud 9», «IvoryWave», «Ocean», «Charge Plus», «WhiteLightning», «Scarface», «HurricaneCharlie», «Red Dove», «White Dove»,«PV1» [50].
В Россиираспространённым названием стало«СК (эс-ка)» и «Крисы».10–400 мг5–20 мг30–90 мин [71]22 ч3,47,8915–30 мин [53]1,5 ч2,78,4 [84]СтруктурнаяформулаВнешний видНаименования,под которымиизвестныпотребителямКоличество наоднократныйприемТmaxt1/2LogPpKaВ одной всеобъемлющей статье сообщается о серии экспериментов in vitro иin vivo, исследующих механизмы действия MDPV в сравнении с другимистимуляторами, такими как кокаин, амфетамин, мефедрон и метилон [37].В первых опытах, представленных в этой статье, были исследования in vitroс использованием синаптосом крысиного мозга.
Была оценена транспортная19активность у переносчиков дофамина (DAT), транспортеров норэпинефрина(норадреналина, NET) и серотонина (SERT), а MDPV сравнивали с кокаином,амфетамином, метилоном и мефедроном. Было показано, что MDPV являетсямощным блокатором DAT и NET, с более слабыми эффектами на SERT. MDPV,как и амфетамин, более селективен при ингибировании поглощения катехоламиновпо отношению к DAT и NET, чем к SERT (табл.
3).В настоящее время считают, что MDPV и α-PVP действуют в первую очередькак селективные (избирательные) транспортные блокаторы обратного захватадофамина и норадреналина (без их высвобождения), в то время как они недействует как субстрат. 3,4-метилендиоксигруппа MDPV, отсутствующая в α-PVP,влияет на ингибирование обратного захвата серотонина, воздействуя на SERT [37,62].Marusich et al. [79] в своем исследовании показали, что уменьшение длиныуглеводородной цепи синтетических катинонов приводила к снижению активностиDAT и NET (табл.
4).Таблица 3 – Эффекты пирролидинофенонов на ингибирование синоптосомальныхтранспортеров моноаминов [79]IC50DATNETSERTMDPV4,125,93,305-PVP12,814,2>10,000-PBP63,391,5>10,000-PPP196,7444,7>10,000Примечание. DAT – транспортер дофамина, NET – норадреналина, SERT – серотонина, α-PBP – альфапирролидинобутиофенон, α-PPP – альфа-пирролидинопропиофенон, IC50 – концентрация полумаксимальногоингибирования, нMОсновными фармакологическими эффектами синтетических катиноновявляются: усиление произвольного внимания, эмпатия, эйфория, стремление кобщению, ускорение темпа речи, усиление чувственного восприятия, сенсорнаягиперакузия, снижение аппетита, повышение либидо, усиление моторнойактивности,повышениевыносливости[37,70,103].Максимальный20фармакологический эффект продолжается 30-45 минут, достигая Cmax через 1,5 часапосле приёма.Результаты исследования Gannon B.M.
обеспечивают доказательство того,что оба энантиомера MDPV и α-PVP фармакологически активные [60].Таблица 4 – Влияние длины углеводородной цепи на способностьпирролидинофенонов ингибировать синаптосомальный захват DAT и SERT [62,74]IC50-PНPR–CH2CH2CH2CH3NET11,6SERT>10,000-PVP–CH2CH2CH317,5>10,000-PBP-PPP–CH2CH3–CH363,3196,7>10,000>10,000Примечание. R–радикал, NET – транспортер норадреналина, SERT – транспортер серотонина, α-PBP – альфапирролидинобутиофенон, α-PPP – альфа-пирролидинопропиофенон, α-PHP – альфа-пирролидиногексиофенон, IC50– концентрация полумаксимального ингибирования, нMОсновные эффекты исчезают примерно через 4 часа, общий эффект длитсяболее6-8часов[71].Вероятностьотрицательныхпобочныхэффектовувеличивается с более высокими дозами – cпазм мышц челюсти, скрежет зубами(бруксизм), нарушение сна, непроизвольные движения тела, путаница в мыслях,желудочно-кишечные расстройства, мышечное напряжение, непроизвольныеколебательные движения глаз высокой частоты (нистагм), тревога, нервозность,паранойя, очень высокий сердечный ритм, галлюцинации (при высоких дозах илипри повторном использовании).211.2.3 Фармакокинетика исследуемых объектовСинтетические катиноны употребляют перорально в виде таблеток, порошокиспользуют для интраназального употребления и для приготовления раствора длядальнейшего парентерального введения.
Порошок втирают в десны, применяютингаляции и используют ректальный путь введения. Некоторые синтетическиекатиноны представляют собой искусственно окрашенные кристаллическиепорошки (мимикрия под соли для ванн), при растворении которых образуютсярастворы яркого цвета (остатки ярко-голубого раствора обнаруживают в шприцахпосле инъекций).За последние пару лет отмечается рост так называемых «нестандартных»форм потребления синтетических катинонов.
Интраназальное употребление спомощью ключей от дверных замков носит название «кодирование», глотаниепорошка, завернутого в сигаретную бумагу – «бомбежка». Встречаются случаиинтравагинального введения порошка с помощью марлевых тампонов. Как следуетиз самоотчетов пользователей, подобные способы употребления оказываютбыстрый эффект и пролонгированное действие [48]. В литературе стали появлятьсясообщения о потреблении синтетических катинонов также в виде глазных капель[67].В последнее время потребители синтетических катинонов все чащеиспользуют различные сочетания с другими наркотическим средствами и (или)лекарственными препаратами, употребляя последние с немедицинскими целями.
ВРоссийской Федерации и Украине синтетические катиноны употребляютсовместно с транквилизаторами бензодиазепинового ряда, барбитуратами,прегабалином; во Франции– прегабалином/оксибутиратом, кокаином; вВеликобритании чаще всего с метамфетамином, в Германии совместно ссилденафилом (виагра) для повышения сексуальной потенции и усиленияощущений во время сексуальных контактов.Опросы среди молодых людей сообщают о том, что синтетические катинонычасто используются в ночных клубах с целью длительного нахождения в движенииво время танцев, а также по коммуникативным причинам [42].
В таблице 522приведены данные о необходимом количестве MDPV на однократный приём (посообщениям от потребителей новых ПАВ) [56].Авторы работы [31] провели анализ ряда судебных случаев и обнаружиликонцентрации α-PVP в крови в диапазоне от 1 до 98 нг/мл (при несмертельныхинтоксикациях). Концентрация в случаях с летальными исходами составила от 1 до6200 нг/мл.Таблица 5 – Количество MDPV на однократный приёмИнсуффляцияПероральныйприёмРектальное введениеПорог1–3 мг2–6 мг1–5 мгЛегкий эффект2–5 мг4–10 мг3–8 мгСредний эффект5–11 мг8–15 мг6–12 мгСильный эффект10–20 мг12–25 мг10–25 мгВ работе Namera A.
и соавторов показано изменение концентрации -PVP вмоче пациента в течение 1 месяца. Концентрация -PVP в образце, собранном поменьшей мере через 32 ч после последней инъекции, составляла 1,2 мкг/мл ипостепенно снижалась день ото дня, и после 10 дней концентрация препарата быланиже предела обнаружения. Используя данные, полученные в течение первых 5дней после инъекции, период полувыведения из мочи был рассчитан как 22 ч дляданного соединения [82].МетаболитыMDPV,обнаруженныевмочечеловека,описаныиподтверждены в ряде исследований.
Так, например, анализ экстрактов мочи,проведенный Grapp M. и соавторами [65], подтвердили содержание в пробахисходного соединения и основного метаболита – 2-оксо-MDPV, а такжесодержание иных метаболитов (рис. 5).Meyer M.R. с коллегами провели in vitro исследование, в котором показаноучастие конкретных печеночных ферментов системы CYP 450 в способностикатализировать реакцию деметилирования MDPV и образовывать исходный23метаболит – деметиленил-MDPV. Было сделано заявление, что такими ферментамиявляются CYP 2C19, CYP 2D6 и CYP 1A2 [80].Рисунок 5 – Схема образования основных метаболитов MDPV в организме человека(названия соединений автором сохранены): 1 – MDPV, 2 – 2-оксо-MDPV, 3 –деметиленил-MDPV, 4 – деметиленил-метил-MDPV, 5 – деметиленил-оксо-MDPV, 6 –деметиленил-метил-оксо-MDPV, 7 – деметиленил-метил-N,N-деалкил-MDPVМетаболизм α-PVP исследован in vitro с использованием микросом печеничеловека и in vivo с использованием крыс [83, 90].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
