Диссертация (1141228), страница 3
Текст из файла (страница 3)
et al (1943 г), однако ошибочнорасценено как мигрирующий тромбофлебит. Только в 1950 году установленасвязь между приемом АВК и некрозом тканей [41]. Как правило, ВАНКвозникает на 3- 6 день терапии АВК. Этиология этого осложнения до концане изучена. Факторами, способствующими развитию ВАНК являются:недостаток фактора VII, дефицит протеинов С и S, наличие волчаночногоантикоагулянта, почечная недостаточность, доза варфарина превышающая 10мг в сутки [61, 86]. Осложнение встречается редко, однако может привести ктяжелым последствиям и даже смерти.Таким образом, достаточно высокое количество осложнений терапииварфарином, особенно при ее пролонгированном характере, доказываетактуальность изучения вопроса их профилактики и адекватного лечения.151.2.
Профилактика и лечение осложнений варфаринотерапииМногиегодывопроспрофилактикиилеченияосложненийварфаринотерапии остается не до конца изученным. Не существуетоптимизированныхсхем,регламентирующихпорядокдействий,направленных на предотвращение хирургических осложнений терапии АВК,а также их лечение. Данная проблема особенно актуальна, посколькуколичество пациентов, принимающих варфарин увеличивается с каждымгодом, что, вероятно, обусловлено доказанными преимуществами данногопрепарата в профилактике и лечении тромбогенных осложнений [25, 30, 37,78, 130, 135].Профилактика возможных осложнений варфаринотерапии должнабыть начата еще в период подбора дозы. Необходим персонализированныйподход к каждому пациенту, поскольку одинаковая доза варфарина можетоказывать разное действие на каждого пациента [49]. Рекомендованнаяначальная доза варфарина составляет 5,0 – 7,5 мг/сутки при необходимости споследующей ее коррекцией основываясь на результатах МНО (однако,американская ассоциация торакальных врачей рекомендует начальнуюнагрузочную дозу 10 мг).
Кроме того, следует помнить о генетическихособенностях(генетическийполиморфизмCYP2C9иVCORK1),определяющих индивидуальную чувствительность к терапии АВК [19].Учитывая тот факт, что основным ферментом биотрансформации варфаринаявляется CYP2C9 и именно активность данного изофермента определяетскорость биотрансформации варфарина, то очевидно, что вследствиеизменения его активности под действием различных факторов, в частностигенетических, может произойти изменение антикоагулянтного эффекта [12,140].Дляподборадозыварфаринабылипредложеныалгоритмы,основанные на фармакогенетических данных. Большинство из них прирасчете учитывают такие данные, как: пол, возраст, площадь поверхности16тела, прием сопутствующих препаратов, сопутствующие заболевания иклинические показания для приема варфарина [51, 112].Еще одним фактором, влияющим на выбор первоначальной дозы,является препараты, принимаемые пациентом, поскольку отдельные группыпрепаратов изменяют метаболизм варфарина, что в свою очередь можетпривести к возникновению осложнений.
Немаловажную роль в профилактикеосложнений играют частота и продолжительность мониторинга МНО. Напродолжительность мониторинга МНО влияют такие факторы, как:комплаентность пациента, изменение состояния пациента, начало илиокончание приема каких- либо препаратов, изменения в диете, изменения всистемедозированияистабильностьпоказателейМНО[25,126].Показателем стабильности являются стабильные МНО в течении какминимум 3х месяцев без необходимости изменения дозы АВК [125]. ЧастотаизмеренийМНОзависитотпродолжительностипредварительнойстабильности показателей МНО и прогнозируемых будущих изменений впринимаемых лекарственных препаратах, которые влияют на метаболизмварфарина, что в свою очередь отразится на показателях МНО [124].По данным метаанализа (2008) наименьший риск возникновениякровотечения и ВТЭО достигается при значениях МНО 2,0 – 3,0 [116].
Рисккровотечений значительно возрастает, когда МНО превышает 4,5 [81]. Вслучаях, когда показатели МНО превышают терапевтический диапазон, нопри этом нет никаких признаков кровотечения, рекомендуется изменениедозы АВК и введение витамина К. Считается, что в подобной ситуации нецелесообразно отменять прием варфарина [44, 45]. В 2006 году проведенметаанализ, который показал, что введение витамина К, перорально иливнутривенно, быстрее приведет к нормализации МНО (в течение 24 часов),чем просто приостановление терапии АВК [53].
Однако, если значения МНОпревышаютцелевыегеморрагическогопоказателисиндромаиесть(например,признакиносовоеневыраженногокровотечение),рекомендована отмена варфарина и назначение витамина К. В случаях, когда17у пациента возникают кровотечения, угрожающие жизни, необходимобыстрое восполнения факторов свертывания, что осуществимо путемприменения КПК и СЗП, причем предпочтение рекомендовано отдаватьКПК.Крометого,считается,чтопредпочтительнеесовместноеиспользование КПК и витамина К в дозе 5,0 - 10 мг [78].С другой стороны, у пациентов с МНО от 1,5 до 1,9 увеличиваетсяриск рецидива ВТЭО [90].
Кроме того, известно, что пациенты, страдающиетяжелой формой тромбофилии (антифосфолипидный синдром, дефицитпротеина С, протеина S, или гомозиготного антитробинового фактора VЛейдена) имеют более высокий риск возникновения ВТЭО и нет никакихдоказательств, что для таких пациентов терапевтический диапазон МНО 2,0 –3.0 является достаточным и не приведет к рецидиву [25].Лечебнаятактикаразличныхосложненийварфаринотерапиивключает коррекцию системы гемостаза и непосредственно хирургическоелечение.1.2.1.
Коррекция системы гемостазаКоррекция гипокоагуляции является краеугольным камнем в лечениипациентовсгеморрагическимиосложнениямиварфаринотерапии.Существует несколько способов коррекции гипокоагуляции у пациентов сгеморрагическими осложнениями:1. Пропуск приема одной или нескольких доз варфарина;2. Применение витамина К [28];3. Применение свежезамороженной плазмы;4. Применение концентрата протромбинового комплекса (КПК) [141];5. Применение рекомбинантного фактора VIIа [72, 115].Учитывая, что восстановление коагуляции при отмене варфаринаначинается через 24 - 36 часов и полностью завершается через 3- 5 дней,данный способ подходит лишь для пациентов с бессимптомным повышениемМНО и пациентов с незначительным кровотечением [107, 115].
Кроме того,таким пациентам рекомендован приема витамина К внутрь [27, 105].18Витамин К является обязательным компонентом лечения пациентов сразличными геморрагическими осложнениями пролонгированной терапииАВК [27, 53]. Витамин К можно применять подкожно, перорально иливнутривенно. Подкожное введение не рекомендовано для пациентов скровотечением, поскольку оно не обеспечивает быстрый гемостатическийэффектиможетвызыватьместныевоспалительныереакции[53].Пероральное применение витамина К эффективно, но в ургентных ситуацияхцелесообразно введение препарата внутривенно, поскольку при приемевнутрь эффект достигается в течение 24 часов, а при внутривенном введениев течении 4- 6 часов [27, 103, 106].
Внутривенное использование витамина Ксопряжено с риском анафилактических реакций, которые возникают у трехпациентов из 100.000 [115]. По этой причине American College of ChestPhysicians, American Heart Association, American College of Cardiology,Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis, и American Society ofHematology рекомендуют использовать внутривенное введение витамина К вжизнеугрожающих ситуациях [27, 32, 52, 76].В ургентных ситуациях, при больших кровотечениях на фоне приемаварфарина возникает необходимость восполнения факторов свертывания. Сэтойцельюиспользуютконцентратпротромбиновогокомплексаисвежезамороженную плазму [42, 66, 109]. Следует отметить, что во всехслучаях данная терапия должна сочетаться с введением витамина К [78].Различныетехнологииобработки,позволяютполучатьтрехфакторный КПК (т.е.
содержащие факторы II, IX и X) или четырехфакторный КПК (содержащий факторы II, VII, IX и X) с конечной общейконцентрацией факторов свертывания приблизительно в 25 раз выше, чем вобычнойплазме [131].Периодполураспадафакторовсвертывания,содержащихся в КПК составляет от 7 до 60 часов (FII- 60 часов, FVII- 6часов, FIX- 20 часов и FX- 30 часов) [117]. Для предотвращения активациифакторов свертывания КПК содержит гепарин.19КПК был первоначально разработан для лечения пациентов сгемофилией B [39].
Тем не менее, основным показанием к назначению КПКявляется необходимость экстренной коррекции варфарин-ассоциированнойкоагулопатии, восполнение витамин К зависимых факторов свертывания[108].КПК имеет ряд преимуществ перед СЗП. Во-первых, различныесравнительныеисследованияпродемонстрировали,чтоКПКболееэффективен, чем СЗП для снижения МНО [66].
Например, в исследовании,проведенном Makris M. и его коллегами показано, что среднее значениеМНО после введения пациентам четырех доз СЗП составило 2,3 посравнению с 1,3 среди пациентов, получивших КПК в дозе 25-50 МЕ / кг[104]. Кроме того, по данным этого же исследования продемонстрировано,что лечение было неудачным у всех пациентов, получивших СЗП, посколькусамый низкий показатель МНО составил 1,6. В исследовании, проведенномCartmill M. (2000 год) и его коллегами так же показано, что только у одногоиз шести пациентов, получавших четыре дозы СЗП был достигнутбезопасный уровень МНО ниже 1,5 [38]. В этом исследовании среднее времякоррекцииварфарин-ассоциированнойкоагулопатиибылокорочеупациентов, которым вводили КПК по сравнению с пациентами, которымвводили СЗП (41 минута против 115 минут).
Недавний обзор Leissinger C.A.(2008г) и соавторов [97] опубликованной литературы за последние 30 летвыявил 506 пациентов из 14 исследований (7 проспективных, 1 случайконтроль и 6 ретроспективных исследований), которые получали КПК дляэкстренноговосполненияфакторовсвертывания.Поданнымпятиисследований было доказано, КПК в короткие сроки нормализует показательМНО.По результатам клинических исследований, несколько обзорныхстатей и национальных руководств в настоящее время рекомендованоиспользование КПК в качестве первичного лечения для быстрой коррекциигипокоагуляции, восполненияфакторов свертыванияу пациентов с20угрожающими жизни кровотечениями и высоким МНО [27, 31, 33, 51, 71,83,101, 136, 145].При применении свежезамороженной плазмы имеется потенциальныйриск возникновения аллергических реакций, передачи различных инфекций,а также СЗП требует большого объема введения и длительного времениприготовления [102, 117, 131].
Поэтому, в ситуациях, требующих экстреннойкоррекции гипокоагуляции, концентрат протромбинового комплекса имеетряд преимуществ перед свежезамороженной плазмой: КПК хранится прикомнатной температуре, не требует индивидуального подбора, требуетсянебольшой объем введения (20- 50 ед/ кг), имеет короткий период развитияэффекта (15 мин после введения) Кроме того, современные препараты КПКподвергнуты вирусной инактивации и очищены от лейкоцитов, чтопредупреждает развитие синдрома TRALI [38, 39, 92, 120, 131, 146]. Крометого,СЗПсодержитнестандартизированноеколичествофакторовсвертывания, что в свою очередь может привести недостаточной коррекциигипокоагуляции [106]. Еще одним большим недостатком СЗП являетсянеобходимость большого объема ее введения, зачастую этот объемсоставляет несколько литров [23, 131].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
