Диссертация (1141228), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Работа иллюстрирована 8 рисунками, 28таблицами, 7 диаграммами, 3 схемами.9Глава 1. ХИРУРГИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯПРОЛОНГИРОВАННОЙ ВАРФАРИНОТЕРАПИИ (обзор литературы)1.1. Осложнения варфаринотерапииДоказаннаявомногихрандомизированныхисследованияхэффективность варфарина как при лечении, так и при профилактике ВТЭО, атакже существование разработанных принципов по терапии варфарином ипрограмм по подбору и регулированию доз препарата, не исключаетвозникновения осложнений, нередко являющихся показанием к проведениюхирургического лечения (наиболее распространенными среди которыхявляются кровотечения и повторные ВТЭО).
Количество осложненийварфаринотерапии остается высоким [14, 21, 22, 46, 69, 77, 79, 96, 99, 100,107, 122, 130, 135].Пожалуй,самымопаснымизачастуюимеющимфатальныепоследствия является кровотечение. В настоящее время не существуетединой международной классификации кровотечений, возникающих на фоневарфаринотерапии. В 2001 году Markis M. была предложена классификациягеморрагических осложнений на фоне варфаринотерапии [106].Смертьврезультатекровотечения(продемонстрировано на вскрытии, доказанорентгенологически или является клиническиочевидной)Внутричерепное (подтверждено результатами КТили МРТ)Ретро-перитонеальное(подтвержденорезультатами КТ или МРТ)Внутриглазное (за исключением кровоизлияния вконъюнктиву)Спонтанная мышечная гематома с синдромомсдавленияКровотечение, требующее любой инвазивнойпроцедуры, с целью его остановкиАктивное кровотечение любой локализации соснижением систолического АД ≤ 90 мм рт.ст.олигурией, падением гемоглобинаЛюбое другоеФатальное кровотечениеБольшое кровотечениеМалое кровотечениеВразделяютболеена:современных1)фатальные;исследованиях2)большиекровотечения,кровотечениянуждающиесяв10госпитализации; 3) кровотечения, требующие переливания двух и болееединицэритроцитарнойанатомическиважныхмассы;4)структурахкровотечения,(включаявозникающиевинтракраниальныеиретроперитонеальные кровотечения).
Те же исследования показали, что рисксмертельного исхода у пациентов, перенесших большое кровотечение в двараза выше в первый год [100].Частота возникновения фатальных кровотечений, у пациентов,принимающих варфарин составляет 8%, частота больших кровотеченийколеблется от 4 - 7% в год. Малые кровотечения возникают более чем у 15%пациентов в год [79, 105,106].Важным фактором риска развития кровотечения у пациентов,получающих терапию варфарином является период времени, в течениикоторого пациент получает терапию, а также, период времени, в течениикоторого пациенты впервые получают данную терапию. Первые 90 днейтерапии варфарином являются самыми непредсказуемыми в отношенииуровня коагуляции, поскольку МНО может быть достаточно лабильным.Одинаковая доза варфарина может оказывать разное действие на каждогочеловека, что усложняет клиницисту индивидуальный подход к лечению тогоили иного пациента.
Douketis J.D. et al. (2000) так же полагают, что эпизодыбольших кровотечений развиваются в первые 3 месяца после начала терапии.Следует отметить, что риск возникновения кровотечения коррелирует свеличиной показателя МНО и значительно возрастает, когда показательМНО превышает 4.5 [64, 112, 118].Другими факторами риска являются: женский пол, пожилой возраст,наличие гипертонии, анемии, сердечной недостаточности, диабета, инсультили транзиторная ишемическая атака в анамнезе, желудочно-кишечноекровотечение в анамнезе, алкоголизм, заболевания печени и почек [54, 82,100, 118, 133].
Многие сопутствующие заболевания требуют назначениялекарственных средств, которые взаимодействуя с варфарином изменяют егометаболизм, что может привести к возникновению осложнений, самым11опасным из которых является кровотечение [70, 79]. Существуют группыпрепаратов, чьи взаимодействия с АВК хорошо изучены, а также описанымеханизмы, обуславливающие возникновение осложнений:В исследовании Delaney J.S. et al. (2007) доказали, что препараты,подавляющие функцию тромбоцитов, такие как ацетилсалициловая кислота иклопидогрель,увеличиваютрисквозникновениягеморрагическихосложнений у пациентов, принимающих варфарин, при этом показательМНО не повышается, так же препараты данной группы действуют наслизистую желудка, вызывая ее повреждение.
Существуют доказательства,что некоторые антидепрессанты, в частности ингибиторы обратного захватасеротонина способны ингибировать агрегацию тромбоцитов, что можетпривести к возникновению кровотечений [40, 111].Нестероидныепротивовоспалительныепрепаратынетолькооказывают антитромбоцитарный эффект, но и вызывают повреждениеслизистой желудка. Пациентам, имеющим язвенный анамнез, следуетизбегатьсовместногопримененияНПВСиАВК.Впроведенномретроспективном анализе (1993 г) показано, что риск возникновенияязвенного кровотечения в 13 раз выше у пациентов старше 65 лет,принимающих варфарин и НПВС, чем у пациентов того же возраста,принимающих только варфарин [88, 134].Многие антибиотики изменяют баланс кишечной микрофлоры, чтоприводит к снижению синтеза витамина К и, следовательно, увеличениюконцентрации варфарина.
Помимо того, многие антибиотики способныингибировать метаболизм варфарина в печени [43, 148]. Проведенныеисследования, оценивающие взаимодействие варфарина с антибиотиками,дали смешанные результаты. В случае приема такой комбинации препаратовздоровыми людьми, метаболизм варфарина изменяется минимально, что неприводит к серьезным осложнениям. Однако, имеются сообщения о случаях,усиленияантикоагулянтногодействияварфаринаупациентов,принимающих АВК совместно с антибиотиками. Таким образом, при12необходимости приема антибиотиков необходимо ежедневно контролироватьМНО с целью избежания геморрагических осложнений.Существуютпрепараты,изменяющиематаболизмварфарина.Варфарин существует в виде рацемической смеси двух изомеров: Sварфарина и R- варфарина.
S- варфарин метаболизируется изоферментом 2С9цитохрома Р450, следовательно, препараты, ингибирующие данный фермент,например, амиодарон, тримоксазол, потенцируют действие варфарина [79,139].Метаболиты некоторых препаратов, в частности ацетаминофена,способны ингибировать витамин К- зависимую карбоксилазу, котораяявляется ключевым ферментом в цикле витамина К [142]. Кроме того,метаболиты ацетаминофена оказывают повреждающее действие на печень.Таким образом, пациенты, принимающие варфарин, подверженывозникновению опасных лекарственных взаимодействий.
Большинство такихвзаимодействийможетпривестиквозникновениюгеморрагическихосложнений [79, 139, 148].Отдельно следует отметить группу пациентов с онкологическимизаболеваниями и пациентов с метастатическим поражением печени,поскольку они имеет очень высокий риск возникновения геморрагическихосложнений [9, 73, 122, 144]. Это обусловлено тем, что онкологическиепациенты нуждаются в частых инвазивных процедурах, а также у нихразвивается тромбоцитопения, обусловленная химиотерапией.
Кроме того,такие пациенты имеют плохой аппетит, что приводит недостаточномуколичеству витамина К и принимают большое количество медикаментов. Ктому же, пациенты, страдающих раком нуждаются в частых инъекцияххимиопрепаратов и зачастую имеют плохой венозный доступ, что затрудняетмониторинг МНО [96].ЭффективноепредотвращениемлечениеразличныхвозникновенияВТЭО-геморрагическимибалансмеждуосложненийирецидивов тромбоза. Несмотря на преимущества АВК, множество факторов,13как внешних, так и внутренних влияет на их антикоагулянтный эффект, чтоможет привести к непредсказуемым результатам в клинической практике.Один из недостатков препаратов АВК - непредсказуемость соотношения доза- ответ. Избыточная гипокоагуляция может привести к возникновениюгеморрагических осложнений, а недостаточная - к рецидивам тромбоза [34].Данные о частоте раннего рецидива ВТЭО (т.е.
в течение 5 месяцев отначала лечения), являются неполными и имеют широкий доверительныйинтервал [138]. Однако доказано, что вероятность рецидива ВТЭО наиболеевысокая сразу после перенесенного тромбоза и уменьшается с течениемвремени [74]. По данным рандомизированного исследования, включающего1021 пациента, частота ретромбозов в течении первых трех недель лечениясоставила: 26% в течение первых 7 дней; 57% в течение 14 дней; 72% втечение 21 дней от начала лечения [56].
9- 26% ретромбозов, произошедшихв первые 3 месяца от начала терапии имеют фатальные последствия [55].Вероятность ретромбоза у пациентов с перенесенным идиопатическимтромбозом в 6 раз выше, чем у пациентов с обратимыми факторами риска(травма, операция, прием гормональных препаратов, беременность и т.д.)[123]. Риск рецидива остается достаточно высоким в первые 6 - 12 месяцев иникогда не падает до нуля [138]. Совокупная частота рецидивов составляетоколо 25% в течение 5 лет и 30% в течение 10 лет [107]. Периодические ТГВсвязаныссущественноболеевысокойвероятностиразвитияпосттромбофлебитического синдрома [36, 129], а рецидивирующие ТЭЛАявляются фатальными в 4 - 9% случаев [58]. Периодические ВТЭО такжепредрасполагают к развитию хронической легочной гипертензии [119].Таким образом, антикоагулянтная терапия должна быть направлена нетолько на лечение самого тромбоза, но и на предотвращение раннего ипозднего рецидива. Неадекватная антикоагулянтная терапия повышает рисквозникновения раннего рецидива.Общий риск рецидива ВТЭО в настоящее время, как известно,примерно от 2 до 4 раз выше у пациентов, страдающих раком, чем у других14пациентов [47, 74, 75, 80, 122].
Риск становится еще более высоким припроведении химиотерапии и наличии метастазов [122]. Антикоагулянтнаятерапия у данных пациентов должна проводится пока рак остается активным,но не следует забывать о возможности возникновения геморрагическихосложнений даже при условии, что МНО не выходит за терапевтическийдиапазон [47, 56, 75, 80, 122].РискрецидиваВТЭОзначительновозрастаетубольныхсантифосфолипидным синдромом (АФС), с коэффициентами опасности, поданным различных исследований, от 2,3 до 8,5 [50, 65, 93]. Послепрекращения антикоагулянтной терапии ежегодный риск рецидива средибольных с АФС составляет 50% - 67 %, особенно в течение первыхнескольких месяцев [89].Уровень первичного тромбоза может так же влиять на рисквозникновения рецидива.
Чем проксимальнее верхняя граница первичноготромбоза, тем выше риск возникновения рецидива [57, 95].Редким и непрогнозируемым осложнением варфаринотерапи являетсяварфарин-ассоциированный некроз кожи (ВАНК), встречающийся в 0,01 –0,1% случаев [114], чаще у женщин средних лет, страдающих ожирением.Осложнение было впервые описано Flood E.P.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
