Диссертация (1141204), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Ряд авторовпродемонстрировал возможность расчета ПФК24, наравне с определениемСtrough с помощью внедрения математических моделей и калькуляторов[44].Однако, не совсем понятно, насколько данные математические моделиотражают действительно проиходящие изменения процессов ФК у96пациентов хирургического профиля с нарушением функции почек. Поэтомудальнейшее совершенствование данных математических моделей требуетпроведения фармакокинетическихпациентовисравненияихисследований в различных когортахсреальнымипараметрамиФК/ФД,рассчитанными в ходе ФКИ.Полученные результаты ретроспетивного исследования позволиливыделить «клинически значимую» группу пациентов кардиохирургическогопрофиля, которая характеризовалась высокой частотой развития ОПП враннемпослеоперационномосложнений,требующихпериодеиназначенияналичиеминфекционныхванкомицина.Можнопредположить,что проведение АБТ (ванкомицином) у данной группыпациентов будет характеризоваться высоким риском изменений параметровФКванкомицина икак следствие необходимостью оценивать этиизменения в процессе проведенияфармакокинетическогоисследования.Также, целесообразным представлялось сопоставлениефактическихрезультатовФКИсрезультатамиматематическогомоделированияпараметров ФК у данной группы пациентов.С этой целью было спланировано и проведено проспективноефармакокинетическое исследование, которое показало, что при стандартномподходе к дозированию, не удается достичь целевых значений Сtroughнауровне 15-20 мкг/мл через 48 часов от начала и на момент завершения АБТ(11,32[8,1-16,4] и 12,5[8,5-22,8] мкг/мл соответственно).При этом значения Сtrough рассчитанные с помощью математическогомоделирования на основе однокомпартментной модели достигают целевогоуровня (15-20 мкг/мл) лишь через 48 часов от начала АБТ 16,59 [14,03-24,8]мкг/мл.
При этом на момент завершения АБТ Сtrough по данным ММсоставило 8,56 [5,9-12,06] мкг/мл. Дальнейший анализ продемонстрировал,что Ctrough по данным ММ достоверно выше фактического уровня (11,32[8,1-16,4] и 16,59 [14,03-24,8] мкг/млсоответственно; р=0,004) (рис. 3). Присравнении ФК параметровванкомицина на момент завершения АБТ97фактические значения Ctrough по данным ФКИ были выше значений при ММ(12,59 [8,5-22,8] и 8,65 [5,9-12,06] мкг/мл соответственно), но разница недостоверна (p = 0,092) (рис. 5.6).Рисунок 5.6.
Сравнение значения рановесных Ctrough по даннымматематического моделирования и фармакокинетическогоисследования у больных после хирургического вмешательстваМежиндивидуальный разброс ФК параметров, рассчитанных наосновании ММ и фактических значений Ctrough (мкг/мл), достаточно высок,что также можно объяснить индивидуальными особенностями ФКванкомицина в представленной когорте пациентов, среди которых у 35(57,4%) были нарушения функции почек в виде ОПП (рис.5.7)Рисунок 5.7. Разброс значений равновесных Ctrough по даннымматематического моделировая и фармакокинетического исследованияу пациентов после хирургического вмешательства98АнализзначенийПФК24,такжепродемонстрировалвысокиймежиндивидуальный разброс значений, рассчитанных на основанииматематического моделирования и по данным фармакокинетическогоисследования, что может быть связано с высокой изменчивостью такихпараметров как Vd и Clvanв представленной группе пациентов, как через 48часов от начала АБТ, так и на момент завершения АБТ (рис 5.8).Рисунок 5.8 Разброс значений площади подфармакокинетической кривой за 24 часа, рассчитанных на основанииматематический модели и фармакокинетического исследования упациентов после хирургического вмешательстваСранениерезультатовФКИиММнамоментначалаАБТдемонстрирует, что достоверных различий между полученнымизначениями ПФК24 нет (484,08 [404,5-604,4] против 459[433,6-556,01]мкг*ч/мл соответственно; p-value = 0,715), при этом значения достигаютцелевых значений (>400 мкг*ч/мл) (рис.6).
Однако, на момент завершенияАБТзначениеПФК24поданнымФКИдостоверновыше«спрогнозированного» (564,04 [409,5-751,9] vs 347,03 [267,43-479,9]мкг*ч/млсоответственно;p-value=0,011)послекардиохирургического вмешательтсва (рис.5.9).упациентов99Рисунок 5.9. Сравнение значения площади под фармакокинетическойкривой за 24 часа по данным математического моделирования ифармакокинетического исследования у больных после хирургическоговмешательстваПолученныеразличиянамоментзавершенияАБТ,такжеподчеркиваю, что математическая модель, не предусматривает возможнуюкумуляцию препарата, особенно у пациентов острым нарушением функциипочек, различной степени тяжести.Входенашегоисследования,несмотрянавысокиймежиндивидуальный разброс равновесных Сtrough по данным ФКИ значенияПФК24 достигали уровня 400 и болеемкг*ч/мл.
Результаты нашегоисследования, также согласуются с результатами фармакокинетическихисследований, в которых была продемонстрирована высокая корреляциямежду значениемCtrough и ПФК24. При этом, высокая степень корреляцииполучена в отношении целевых значений Ctrough на уровне 10-15 мкг/мл иПФК24>400 мкг*ч/мл, как через 48 часов от начала АБТ, так и на моментзавершения АБТ (рис.
5.10)100Риунок 5.10. Корреляция между значениями равновеснойостаточной концентрации и площади под фармакокинетическойкривой за 24 часа у больных хирургического профиляРяд исследований в отдельных популяциях, демонстрирует высокуювариабельность параметров ФК, при этом целевых значений Сtrough 15-20мкг/мл и значения ПФК24>400 мкг*ч/мл не достигали в среднем 30-33%исследуемой популяции [65]. Другой проблемой, является решение вопросао необходимости достигать столь высоких значений Сtrough, для того что быобеспечить ФК/ФД отношение (ПФК24/МПК) на уровне или выше 400 мкг.В исследовании Patel N.
и соавт. пришли к выводу что нет необходимостидостигать столь высокого значения Сtrough 15-20 мкг/мл, особенно еслилокальные значений МПК =1 или <1 мкг/мл [130]. В исследовании NeelyM.N. и соавт. около 60% пациентов достигали целевого значенияПФК24/МПК>400, при этом Сtrough были значительно ниже 15 мкг/мл [119].По данным ретроспективного исследованияBel K. и соавт., былаобнаружена слабая корреляция между равновесными Сtrough и расчетнымипоказателями ПФК24/МПК (более 30% пациентов достигали целевогоФК/ФД значения (ПФК24/МПК>400) при Сtrough ниже 15 мкг/л). По даннымрегрессивного анализа значение Сtrough на уровне 10,8 мкг/мл являлосьпредиктором достижения целевого ФК/ФД значения ПФК24/МПК >400 [31].101Однако, целевое отношение ПФК/МПК24>400 является ориентиром дляклиницистов при лечении инфекций ассоциированных с MRSA.
Влитературе ограничены сведения о целевом отношении ПФК24/МПКдляEnterococcusspp.при различных типах инфекцонных осложнений, в т.ч.бактериемии. Так, Jumah et al., на основании анализа данных 57 пациентови результатов микробиологических исследований с оспределением МПКвыявили связь между отношением ПФК24/МПК>389 через 72 часа от началатерапии ванкомицином и снижением летальности в группе пациентов сэнтерококковой бактериемией. В представленной выборке Ctrough достоверноне различались в группах выживших и умерших (11,4 мкг/мл против 8, 6мкг/мл; р=0,56). Авторы также подчеркнули, что исследование имеет рядограничений, основными из которых является ретроспективный характерисследованияиограниченияпоматематическоймодели,которуюиспользовали для расчета параметров ФК ванкомицина [84].С другой стороны попытка сравнить полученные ФК параметрыванкомицина по данным фармакокинетического исследования с даннымиматематического моделирования демонстрирует высокую вариабельностьполученных значений.
В исследованиирежимов дозирования на основедостиженияцелевыхСtroughPaiM.P. и соавт.изменениематематического моделирования длятакжеассоциировалосьсвысокойвариабельностью полученных значений ПФК24 и отношения ПФК24/МПК>400 [127].С целью обяснить полученные различия между результатами ММ иФК исследования, которые могут быть связаны с ошибкой в расчетахпоказателей Clvan, был проведен дополнительный анализ существующихметодикрасчетапоказателяэлиминацииванкомицнадляММисопоставление с результатами расчета показателя элиминации ванкомицинана основании данных ФКИ.При сравнении точности различных способов расчета Clvan в когортепациентов после хирургических вмешательств с/без ОПП, был получен102достаточно высокий процент относительной ошибки для этихметодов(рис.5.11).Рисунок 5.11.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
