Диссертация (1141189), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Частота больших и клинически значимыхкровотечений у больных стабильной ИБС, принимающих ДАТТ, по результатамисследований (CHARISMA, CREDO, Ndrepepa G. и соавт.) находится вдиапазоне 1,7 – 4,9% [11,17,28].Накоплено достаточно доказательств тому, что около 11,1% больных ИБСимеют низкую приверженность к ДАТТ из-за малых, не имеющих клиническогозначения, но «надоедливых» кровотечений [14]. У больных с различнымипроявлениями ИБС малые кровотечения встречаются значительно чащебольших.
Так в работе P. Roy и соавт., малые («надоедливые») кровотечениясоставили 85,7% у 32,4% больных ИБС с геморрагическими осложнениями,120!принимающими аспирин и клопидогрел после успешно выполненных процедурЧКВ.Задачейнашегоисследованиябылооценитьчастоту,структурукровотечений и найти клинические, биохимические и генетические показатели,определяющие безопасность применения ДАТТ у больных ИБС после плановогоЧКВ.
В нашем исследовании геморрагические осложнения оценивались поклассификации BARC [125], одобренной рабочей группой по Тромбозам (2011г.)ЕОК для больных ОКС или стабильной ИБС после ЧКВ. В даннойклассификацииобъединеныиструктурированыпотяжестивсеранееиспользовавшиеся определения кровотечений (TIMI, GUSTO, ACUITY, PLATO,GRACE, STEEPLE, ISTH).В нашем исследовании, включившем пациентов стабильной ИБС,принимавших ДАТТ, частота всех кровотечений (BARC 1-5) составила 53,2%(48,7/100 ч/лет) в основном за счет развития в 51,1% (46,8/100 ч/лет) случаевмалых (BARC 1) кровотечений. Большие (BARC 3-5) кровотечения случились в3,2% (2,9/100 ч/лет) случаев, клинически значимые (BARC 2) кровотечения былиу 9,0% (8,3/100 ч/лет).
Интересным является факт, что доля больных, имевшихбольшие и клинически значимые (BARC 2-5) кровотечения, оказалась сравнимойс частотой тромботических событий и составила 11,7%. В тоже время висследовании G. Ndrepepa и соавт., опубликованном в 2015, частотакровотечений BARC 2-5 была ниже, чем в нашем исследование и составила 4,9%в течение 30 дней после ЧКВ [11]. В исследование G. Ndrepepa и соавт.
быливключены больные стабильной ИБС, принимающие ДАТТ после ЧКВ.Возможно, большее число больших и клинически значимых (BARC 2-5)кровотечений в нашей работе, связано с более длительным периодомнаблюдения и более тяжелым контингентом включенных больных, имеющихмножество недостаточно откорректированных факторов риска ССЗ, в отличие отисследования G. Ndrepepa и соавт., в котором гиперхолестеринемия встречаласьтолько у 69,0% больных, курение в 14,9% случаев, АГ в 78,4% случаев. Среди«классических» факторов риска ССЗ в нашем исследование АГ встречалась у121!91% больных, сахарный диабет был у каждого пятого (21%), курил на моментвключения в исследование каждых четвертый (23%).
Более половины (68,6%)больных, несмотря на приём гиполипидемических препаратов, не достигалицелевых значений ХС, а у 7% больных, принимающих гипотензивныхпрепаратов, АД не достигало целевых значений. Результаты регистра REACH вРоссийской Федерации [121], продемонстрировали аналогичные результаты.Большинство больных со стабильных проявлением атеротромбоза, не достигалицелевых значений корригируемых факторов риска: уровня ОХ, массы тела, АД, ачетверть больных на момент включения в регистр продолжали курить.В нашем исследовании частота малых кровотечений составила 51,1%, чтоблизко к результатам работы P.
Roy и соавт. [14]. Стоит отменить, что в нашемисследовании малые кровотечения не сопровождались снижением количестватромбоцитов и появились после назначения ДАТТ.Клинические,кровотеченийкоагуляционныеубольныхигенетическиеИБС,факторыпринимающихрискадвойнуюантитромбоцитарную терапию после ЧКВ.Основнойзадачейнашегоисследованиябылпоискклинических,коагуляционных и генетических факторов, связанных с кровотечениями, сотдельным анализом показателей, ассоциированных с большими, клиническизначимыми (BARC 2-5) и малыми (BARC 1) кровотечениями у больных,получающих комбинацию аспирина и клопидогрела (ДАТТ) в течение 1,1 годапосле ЧКВ.Убольныхсбольшимииклиническизначимыми(BARC2-5)кровотечениями чаще встречались такие показатели, как одинокое проживание,снижение средних знечений СКФ, прием омепразола по поводу анамнеза ЯБЖили ЯБДПК и нерегулярный прием ДАТТ по сравнению с больными безкровотечений (BARC 0).
В нашей работе обнаружена связь больших иклинически значимых (BARC 2-5) кровотечений с содержанием Д-Димера.Содержание Д-димера у больных с кровотечениями BARC 2-5 оказалось выше,122!чем у больных без кровотечений, соответственно: 559,8 (333,5; 937,5) нг/млпротив 330,9 (241,7; 588,1) нг/мл, р=0,04. Показатели, характеризующиефибринолиз и фибриноген, не различались у больных с кровотечениями BARC 25 и без них.Среди всех изученных клинических, коагуляционных и генетическихпоказателей связи с развитием малых (BARC 1) кровотечений обнаружить неудалось.
Единственным показателем, определяющим развитие малых (BARC 1)кровотечений у больных ИБС, получающих ДАТТ после планового ЧКВ,оказалась величина ОРТ к АДФ < 205 PRU.Данные литературы о пороговых значениях ОРТ к АДФ, связанных скрупными кровотечениями, у больных получающих аспирин и клопидогрелнеоднозначны, а изучения значений ОРТ к АДФ у больных с малыми,«надоедливыми» кровотечениями в настоящее время не проводилось.Экспертыамериканскойколлегиикардиологовпореактивноститромбоцитов к АДФ [126] указывают на наличие связи с крупнымикровотечениями более низких значений ОРТ к АДФ < 85 PRU.
В качествеподтверждения данного положения приводятся данные мета-анализа D. Adari исоавт [127], объединившего 17 исследований, включивших в общей сложности20839 больных. В мета-анализе показано, что риск развития больших иклинически значимых кровотечений увеличивается в 1,74 раза (95%ДИ 1,47-2,06,р<0,00001) при значениях ОРТ к АДФ < 95 PRU, и уменьшается в 0,84 раза(95%ДИ 0,71-0,99, р=0,04) при значениях ОРТ к АДФ более 208 PRU.
Порезультатам нашей работы риск малых (BARC 1) кровотечений увеличивался ипри значениях ОРТ к АДФ < 95 PRU в 6,0 раз (95%ДИ 1,6-22,1, р=0,007), однакозначения чувствительности и специфичности соответственно составили 28% и94,3% (по результатам ROC анализа).Позиция экспертов Рабочей группы по тромбозам ЕОК [53] такова,значения ОРТ к АДФ менее 208 PRU ассоциируется с развитием крупныхкровотечений. По результатам крупного исследования ADAPT-DES значенияОРТ к АДФ > 208 PRU были связаны с уменьшением риска развития больших и123!клинически значимых кровотечений в 0,73 раза (95%ДИ 0,61 – 0,89, р=0,002)[63]. Также в исследовании ARMYDA-BLEEDS, риск больших кровотеченийувеличивался в 4,5 раза у больных после ЧКВ с величиной ОРТ к АДФ < 189PRU [66].В нашей работе возникновение больших и клинически значимых (BARC2-5) кровотечений, не было связано со значениями ОРТ к АДФ.
Однако порезультатам ROC-анализа значения ОРТ к АДФ менее 205 PRU оказалисьсвязаны с развитием малых кровотечений - площадь под ROC-кривой составила0,69, р<0,0001, чувствительность и специфичность соответственно составили86,0% и 47,8%. При этом риск развития малого кровотечения увеличивался в 7,8раза (95 % ДИ 2,6-23,3), р=0,0002 при значениях ОРТ менее 205 PRU.Известны различные клинические и генетические факторы, влияющие навеличину ОРТ к АДФ на терапии клопидогрелом. Такие традиционные факторысердечно-сосудистого риска, как возраст, пол, сахарный диабет, почечнаянедостаточность, обострение атеротромбоза и т.д. оказались связаны с уровнемОРТ к АДФ [128, 129].В нашей работе найдена связь «высокой» ОРТ к АДФ (>205 PRU) cсахарным диабетом и носительством аллеля CYP2C19*2, что согласуются сданными исследования GIFT [130].
В данной работе было показано, чтовеличина ОРТ к АДФ была выше в 2,5 и 4,5 раза при соответственно гетеро- игомозиготном носительстве CYP2C19*2.Результаты нашего исследования позволяют считать малые (BARC 1)кровотечения следствием эффективно проводимой антитромбоцитарной терапии,т.к.
кровотечения появились только в связи с назначенной ДАТТ. Более того,среди 96 больных с малыми кровотечениями не было ни одного тромбоза стентапротив 6 тромбозов стентов, случившихся у остальных 92 больных.Особенно важным в практическом отношении является отсутствиевзаимосвязи между малыми (BARC 1) и большими, жизнеугрожающими (BARC3-5) кровотечениями. Частота больших (BARC 3-5) кровотечений оказаласьсовершенно одинаковой у больных с наличием и отсутствием малых (BARC 1)124!кровотечений, соответственно 3,13 % против 3,26 %, р=0,9. Таким образом, внашей работе мы не нашли связи между малыми (BARC 1) и большими (BARC3-5) кровотечениями, т.к.
причина крупных кровотечений в большинстве случаевпредопределенасопутствующейпатологией(анамнезЯБЖ/ЯБДПК,новообразования, крупные кровотечения в анамнезе и т.д.). Назначение ДАТТ вэтом случае является пусковым фактором кровотечения. Учитывая всевышесказанное, перед началом назначения ДАТТ целесообразно проводитьобследование,направленноенавыявлениепотенциальныхисточниковкровотечений у больных стабильной ИБС, перед назначением ДАТТ. Малые(BARC 1) кровотечения, возможно, прогнозировать по величине ОРТ к АДФ, чтопоказано в нашей работе.Фармакогенетика клопидогрела и кровотечения.Еще одной задачей нашей работы была оценка значимости генетическихполиморфизмов в отношении безопасности ДАТТ у больных стабильной ИБС,после проведения планового ЧКВ.Носительствоаллеляослабленногометаболизмаклопидогрела(CYP2C19*2) обнаружено у 22,2 % больных, а аллеля ускоренного метаболизма(CYP2C19*17)в32,5%случаев.РаспределениеаллельныхвариантовCYP2C19*1,*2,*17 совпадало с данными исследования А.Л.
Комарова и соавт.[131], проведенном на жителях центрального региона Российской Федерации.В нашей работе было показано, что носительство аллелей усиленногометаболизма клопидогрела не ассоциируется с развитием любых типовкровотечений (малых, клинически значимых и больших), что подтвержденорезультатами мета-анализа [132].Результаты различных исследований, оценивающих влияние генотипаCYP2C19*17 на риск развития геморрагических осложнений неоднозначны, чтоопределяется разным контингентом больных, включенных в исследование ииспользованием различных режимов антиромбоцитарной терапии.125!Носительство аллеля CYP2C19*2 не ассоциировалось с тромботическимиосложнениями в обследованной группе больных ИБС, принимающих ДАТТпосле ЧКВ.Тромботические осложнения у больных стабильной ИБС, получающихдвойную антитромбоцитарную терапию после ЧКВ.По результатам нашей работы частота тромбозов у больных ИБС,получавших ДАТТ по поводу планового ЧКВ в течение 1 года, оказаласьдостаточно высокой - 10,6%, что составило 9,7/100 ч/лет.
Интересным являетсяфакт, что тромбозы в основном случились в сосудистых бассейнах, неподвергнутыхстентированию.Тактромбозустановленногостентазарегистрирован только в 3,2% случаев (2,9/100 ч/лет). Среди другихтромботических осложнений ИИ/ТИА отмечены в 2,1% случаев (1,9/100 ч/лет),ТЭЛА произошла у одного больного - 0,5% (0,5/100 ч/лет.).Наши данные согласуется с результатами исследования Комарова А.Л.,выполненного на жителях центрального региона Российской Федерации [5].
Вработе А.Л. Комарова и соавт. частота фатальных и нефатальных ССО в группебольных стабильной ИБС в течение первого года наблюдения составила 10,7%.Возможно, большее количество тромботических исходов связано с включением висследование как группы инвазивного лечения с имплантацией стентов Iпоколения (Cypher), так и группы консервативного лечения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
