Диссертация (1141143), страница 11
Текст из файла (страница 11)
В дальнейшем на фоне проведенной терапии состояние пациентастабилизировалось, кровотечение не рецидивировало, через 2 недели, послеконтрольной эзофагогастродуоденоскопии было принято решение о возобновленииантикоагулянтнойтерапиипрепаратомизгруппыантикоагулянтов (апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки).новыхпероральных73В течение года наблюдения "малые" кровотечения наблюдались у 9пациентов из группы варфарина, у 3 из группы дабигатрана, у 5 из группыривароксабана и у 2 из группы апиксабана. У большинства пациентов из группыварфарина отмечались носовые, десневые кровотечения, спонтанное появлениегематом на коже, также у одной из пациенток отмечались метроррагии, у одногобольного - геморроидальные кровотечения.
В группе дабигатрана у пациентовотмечалось развитие макрогематурии, носовых и геморроидальных кровотечений.Вгрупперивароксабанаотмечалосьразвитиеносовыхкровотечений,геморроидальных и у одного пациента гемартроз травматического генеза. В группеапиксабана встречались развитие носовых кровотечений и эпизод кровоизлияния вконъюнктиву глаза.Таким образом, частота "малых" геморрагических осложнений в течение годанаблюдения была достоверно меньше в группе дабигатрана 5,1% (3 чел.) посравнению с группой варфарина 17,6% (9 чел.), ОШ 0,25 (95% ДИ 0,06-0,98).(p=0,035). Достоверных различий по частоте "малых" геморрагических осложненийв течение года наблюдения не было выявлено в группе дабигатрана 5,1% (3 чел.) посравнению с группой ривароксабана 14,7% (5 чел.), ОШ 0,31 (95% ДИ 0,07-1,39)(p=0,11) и по сравнению с группой апиксабана 6,6% (2 чел.) ОШ 0,75 (95% ДИ0,12-4,75) (p=0,76) (рис.14).74p=0,03520%p=0,76p=0,1115%17,6%14,7%10%5%6,7%5,1%0%ВарфаринДабигатранРивароксабанАпиксабанРис.
14. Частота "малых" геморрагических осложнений в течение 1 годанаблюденияЧастота всех кровотечений в группе варфарина составила 21,5% (11 человек),в группе дабигатрана - 8,5% (5 человек), в группе ривароксабана - 20,5% (7человек), в группе апиксабана - 6,7% (2 человека). Достоверной статистическойразницы не было выявлено ни в одной из групп в сравнении с дабигатраном.Отношение шансов в группе дабигатрана в сравнении с группой варфаринасоставило 0,33 (95% ДИ 0,10-1,04) (p=0,06), в сравнении с группой ривароксабана 0,26 (95% ДИ 0,05-1,26) (p=0,07), с группой апиксабана - 0,94 (95% ДИ 0,32-2,73)(p=0,91) (рис.15).75p=0,91p=0,06p=0,0725%20%15%21,5%20,5%10%8,5%6,7%5%0%ВарфаринДабигатранРивароксабанАпиксабанРис. 15.
Частота всех геморрагических осложнений в течение 1 годанаблюдения3.4Оценкавзаимосвязимежду"малыми"кровотечениямииклиническими и демографическими показателямиДля оценки взаимосвязи "малых" кровотечений с другими факторами былпроведен корреляционный анализ.Была выявлена статистически значимая положительная связь развития"малых" кровотечений с наличием перенесенного в анамнезе ОНМК/ТИА,количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc и HAS-BLED, однако сила этойкорреляции была слабой (r Спирмана < 0,5, p < 0,05). В группе варфарина небыло выявлено связи между развитием "малых" кровотечений и временемнахождения в терапевтическом диапазоне препарата (r Спирмана -0,161, р=0,26).Также не было выявлено связи между развитием "малых" кровотечений и дозойпрепарата в группе дабигатрана (r Спирмана 0,117, р=0,38), в групперивароксабана (r Спирмана -0,164, р=0,36) и в группе апиксабана (r Спирмана0,134, р=0,48).
Результаты корреляционного анализа представлены в таблице 10.76Таблица 10Корреляция различных характеристик пациентовс развитием "малых" кровотечений.Коэффициенткорреляции Спирмана0,034Величина рВозраст0,1240,10Длительность пароксизма ФП0,0470,54ИБС-0,0070,93ГБ-0,0090,90ХСН0,1380,70СД 2 типа0,1060,16ОНМК/ТИА в анамнезе0,1730,02CHA2DS2-VASc0,1520,04HAS-BLED0,2180,04Уровень Hgb-0,0720,35СКФ-0,1270,10ПолСцельюпрогнозированиярисканаступления0,66события("малое"кровотечение) построена модель пропорциональных интенсивностей Кокса (рис16,17). Регрессионный коэффициент Exp(B) для группы дабигатран 0,86 (p=0,85),для группы ривароксабана 0,49 (p=0,45), для апиксабана 1,11 (p=0,90).
Такимобразом, статистически значимых различий выявлено не было.77Рис. 16. График кривых выживаемости для каждой группыРис. 17. График кривых риска для каждой группы783.5 Оценка приверженности лечениюОценка приверженности лечению проводилась на основании опроса (приличном визите или при телефонном контакте) 1 раз в 3 месяца.При наблюдении за пациентами в течение года 11 пациентов из группыварфарина, 7 пациентов из группы дабигатрана, 8 из группы ривароксабана и 4 изгруппы апиксабана прекратили прием препарата.Из группы варфарина у двух пациентов варфарин был отменен лечащимиврачами в связи с развитием "больших" кровотечений, трое пациентов прекратилиприем из-за "малых" кровотечений. Остальные 5 пациентов прекратили приемсамостоятельно или при амбулаторном наблюдении по месту жительства в связиневозможностью контроля МНО.В группе дабигатрана из 7 пациентов одному пациенту препарат был отменениз-за развития "большого" кровотечения, одному из-за развития макрогематурии навторые сутки наблюдения.
Двух пациентов лечащие врачи перевели на приемдругого перорального антикоагулянта в связи с жалобами на выраженныйдискомфорт в эпигастрии на фоне приема дабигатрана. И трое пациентовпрекратили прием дабигатрана по экономическим причинам.В группе ривароксабана одному пациенту препарат был отменен из-заразвития "большого" кровотечения и трем из-за развития "малых" кровотечений.Двум пациентам ривароксабан был отменен амбулаторно лечащими врачами поместу жительства, и еще двое прекратили прием ривароксабана по экономическимпричинам.В группе апиксабана у одного пациента препарат был отменен из-за развитиякровоизлияния в конъюнктиву, у троих препарат был отменен из-за временногоотсутствия препарата в аптечной сети и по экономическим причинам.Таким образом, в группе варфарина 78,4% пациентов продолжили приемпрепарата в течение 1 года наблюдения, в группе дабигатрана - 88,1%, в групперивароксабана - 76,5%, в группе апиксабана - 86,7% (рис.18).7986,7%Апиксабан76,5%Ривароксабан88,1%Дабигатран78,4%Варфарин70,0%75,0%80,0%85,0%90,0%Рис.
18. Оценка приверженности лечению через 1 год наблюденияВгруппеварфаринатакжеоценивалосьв терапевтическом диапазоне более 70%.время нахожденияМНОДля этого предложены различныеподходы, включая определение времени или процента времени, в течение которогоМНО находится в терапевтическом интервале [105]. В нашем исследовании у 23пациентов (45,1%) МНО менее 70% времени находился в целевых значениях (рис.19).54,9%45,1%Времянахождения втерапевтическомдиапазоне < 70%Времянахождения втерапевтическомдиапазоне > 70%Рис. 19.
Время нахождения МНО в терапевтическом диапазоне804. ОБСУЖДЕНИЕПациенты с фибрилляцией предсердий, одной из наиболее частых аритмий вклинической практике, имеют высокий риск развития инсульта и неблагоприятногоисхода. Риск ишемического инсульта увеличивается в пять раз, а риск смерти - в двараза. Фибрилляция и трепетание предсердий сопряжены с высоким рискомтромбоэмболических осложнений, обусловленных формированием тромбов в левомпредсердии. Основными причинами являются "оглушенность" миокарда левогопредсердия, снижение кровотока и стаз крови, преимущественно в ушке левогопредсердия, нарушения в свертывающей системе крови [6,10,63,76,115]. В связи сэтим пациентам, имеющим высокий риск тромбоэмболических осложненийпоказана постоянная антикоагулянтная терапия.Известно, что электрическая кардиоверсия в отсутствие антикоагулянтнойтерапии у 2-5% больных может приводить к развитию так называемых"нормализационных" тромбоэмболий.
При пароксизме ФП/ТП менее 48 часов инизким риске тромбоэмболических осложнений необходимость в проведенииантикоагулянтной терапии не доказана. В остальных же случаях стабильнымпациентам с длительностью пароксизма более 48 часов или персистирующей ФП/ТПипланирующейсякардиоверсиейантикоагулянтнаятерапияпоказанавнезависимости от риска тромбоэмболических осложнений.
Стандартным подходомявляется назначение антагонистов витамина K с целевым МНО как минимум на тринедели до и четырех недель после кардиоверсии. Возможно сокращение сроков докардиоверсииприисключениивнутрисердечноготромбозаспомощьючреспищеводного ЭХО-КГ.ОднакоантагонистоввсеравновитаминаостаютсяК,сложности,которыесвязанныезаключаютсявсназначениемзадержкеначалаантикоагулянтного действия и необходимости применения НМГ или НФГ в качествемостадлядостижениятерапевтическогодиапазона.Сокращениесроковантикоагулянтной подготовки приводит к уменьшению времени госпитализации,81уменьшениюэкономическихрасходов,снижениюрискагеморрагическихосложнений.С внедрением в практику новых пероральных антикоагулянтов появиласьвозможность их использования при подготовке, в том числе короткой, и выполнениюэлектрической кардиоверсии.
Одним из таких антикоагулянтов является прямойингибитор тромбина - дабигатран.Мы впервые провели исследование, в котором оценили эффективность ибезопасность дабигатрана у пациентов с неклапанной ФП/ТП, которым в короткиесроки была проведена электрическая кардиоверсия.В исследовании RE-LY [91] чреспищеводное ЭХО-КГ до кардиоверсиипроводили малому количеству пациентов (25,5%, 24,1% и 13,3% в группахдабигатрана-110, дабигатрана-150 и варфарина), а в работах Kalejs и соавторов[67,68] только пациентам с риском тромбоэмболических осложнений более 3-4баллов по шкале CHA2DS2-VASс (процентное соотношение больных в работе неуказано). В нашем исследовании всем пациентам был исключен внутрисердечныйтромбоз при чреспищеводном ЭХО-КГ и были назначена антикоагулянтная терапияde novo.59 из 174 пациентов был назначен дабигатран, остальные пациенты былираспределены в группы варфарина (51 чел.), ривароксабана (34 чел.) и апиксабана(30 чел.).
После чего, пациентам в ранние сроки после проведения чреспищеводнойЭХО-КГ выполнялась электрическая кардиоверсия. Максимальная концентрация вплазме дабигатрана достигается через 2 часа после приема первой дозы препарата, аривароксабана и апиксабана через 4 часа. Поэтому в нашем исследованиипроведение электрической кардиоверсии допускалось через 4 часа после приемапервой дозы антикоагулянтного препарата. Как известно, начало антикоагулянтногодействия варфарина отсрочено до 36–72 часов от начала приема препарата, в связи сэтим в качестве моста использовался эноксапарин, Сmax которого достигается через3-5 часов после подкожного введения.82Электрическая кардиоверсия является одним из распространенных способовкупирования фибрилляции предсердий, особенно у больных с персистирующейформой фибрилляции и трепетания предсердий. Ее эффективность по разнымоценкам может достигать 90% и даже выше при более тщательном отборе пациентов[120].
При субанализе исследования RE-LY ЭИТ была эффективна в среднем у88,6%, в нашем исследовании в 94% электрическая кардиоверсия оказаласьэффективной.Стоитотметить,чтобольшинствоисследованийсиспользованиемдабигатрана этексилата и других НОАК при электрической кардиоверсиипроводилась после длительной антикоагулянтной подготовки. Так, в исследованииRЕ-LY, в группе варфарина 85,5% пациентам кардиоверсия выполнялась после какминимум 3-х недель приема препарата, в группе дабигатрана-150 79,2% пациентам,а в группе дабигатрана-110 76,4% пациентов (дабигатран-110 по сравнению сварфарином, p<0,0001; дабигатран-150 по сравнению с варфарином, p=0,002). Вработах Kalejs и соавторов [67,68], среднее время перед проведением кардиоверсиисоставило в группе дабигатрана 25 дней, а варфарина - 35 дней, в работе Johansson etal. 32,0±15 дней [66].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
