Диссертация (1141100), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Однакоавторы не обнаружили статистически значимых межгрупповых различий вэффективности лечения по истечении 12 месяцев от начала исследования[Shmeling H., 2014].Абатацепт, в отличие от ингибиторов ФНО-α, реализует свой эффект,связываясьсмолекуламиCD80/86антигенпрезентирующихклеток,препятствует их взаимодействию с CD28-рецепторами Т-клеток и блокируетко-стимуляцию T-клеточного звена [Kremer J., 2004]. В ходе двойногослепого РКИ 60 пациентам с ЮИА проводились внутривенные инфузииабатацепта в дозе 10мг/кг каждые четыре недели в течение 6 месяцев. Вгруппе плацебо оказались 62 участника. Обострения артрита случались у53% участников из группы плацебо против 20% пациентов, получавшихабатацепт (p = 0,0003 с применением χ2-критерия) [Ruperto N., 2008].Ряд исследований показал высокую эффективность примененияингибитора ИЛ-6 – тоцилизумаба при системном варианте заболевания[Yokota S., 2013; De Benedetti F., 2012].
Препарат также оказался33эффективным при лечении полиартикулярного ЮИА [В.А.Кельцев, 2015,Framptom J.E.,2013].Побочные эффекты биологической терапии немногочисленны. В 2009году FDA опубликовал отчет о 48 случаях развития злокачественныхопухолей после лечения инфликсимабом (n=31), этанерцептом (n=15) иадалимумабом(n=2).Однакоустановлениедостоверныхпричинно-следственных связей между малигнизацией и приемом биологическихагентов затруднено вследствие краткосрочного опыта применения этойгруппы препаратов, а также сложностей проведения испытаний в большихвыборках пациентов детского возраста [Ruperto N., 2013].Дляэффективногосравнениятерапевтическихвмешательствнеобходимы стандартизированные и валидированные методы оценкиисходов лечения.
Используемые в литературе критерии ответа на лечениевесьмаразнообразныивключаютразличныевариациикритериевАмериканского колледжа ревматологов (ACR Pedi 30, 50, 70, 90), шкалуJADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score), а также инструменты дляоценки качества жизни у детей (Pediatric Quality of Life; Child ) [Consolaro A.,2016].ОграничениемвприменениикритериевACRPediсчитаютневозможность проведения сравнений результатов нескольких исследований[Luca N., 2013]. Шкала JADAS также не лишена недостатков: отсутствуютчеткие пороговые значения, определяющие ту или иную степень активностиартрита [Consolaro A., 2009].341.6 Опыт применения генно-инженерных биологическихпрепаратов в лечении ЮИА, ассоциированного с увеитомПрежде чем перейти к вопросу о применении генно-инженерныхбиологических препаратов в лечении ЮИА-ассоциированного увеита,следует отметить стандартные схемы местной терапии увеита.
Итак, местноепатогенетическое и симптоматическое лечение увеитов состоит из локальнойнестероиднойпротивовоспалительнойтерапии,иназначениеглюкокортикоидов (ГК). Для местной терапии используется дексаметазон,дипроспан, также назначаются инстиляции ГК, мазевые формы длязакладывания на ночь, инъекции ГК (субконъюнктивальные при переднихувеитахипарабульбарныепризаднихувеитахипанувеитах)[В.В.Нероев,2008]. В течение нескольких десятилетий лечение ЮИАпроводилось с применением глюкокортикостероидов. Однако длительноеприменение стероидных препаратов может приводить к развитию системныхи местных осложнений: артериальной гипертензии, сахарного диабета,катарактыиглаукомы.Вкачествепатогенетическойтерапиинеинфекционного увеита широко используется метотрексат.
ОсновнымподходомвтерапииУЮИАоставалосьназначениебазисныхантиревматических препаратов для индукции ремиссии воспалительногопроцесса при минимизации использования топических и системныхгормональных препаратов [Hawkins M., 2016; Е.С.Федоров, С.О.Салугина2010]. Новое понимание патогенеза иммуновоспалительных процессов приЮИА с увеитом с выделением ключевых клеток и цитокинов позволилорасширить рамки применения биологических агентов за пределы терапииартритов [Merida S., 2015].Адалимумаб – единственный ингибитор ФНО-α, одобренный FDA длялечения неинфекционных увеитов [La Mattina K., 2017].
В исследованииVazquez-Cobian и соавт. 14 пациентов с УЮИА получали лечениеадалимумабом в течение 18,1 месяцев. Признаки воспаления уменьшились в21 глазном яблоке (80,8%), в 4 глазных яблоках не было динамики (15,4%), а35в одном отмечалось ухудшение (3,8%) (р < 0,001 с применением критерияВилкоксона для связных выборок).
При этом авторы указывают наотсутствие развития значимых побочных эффектов в ходе исследования[Vazquez-Cobian L., 2006]. В ретроспективном исследовании с участием 18пациентов препарат продемонстрировал эффективность в 88% случаев[Biester S., 2007].В британском исследовании - SYCAMORE , Ramanan A. и соавт.проводилисравнениеэффективностиадалимумабавкомбинациисметотрексатом и монотерапии метотрексатом при лечении УЮИА.
Висследование вошло около 90 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с активнымЮИА и увеитом, которые получали терапию метотрексатом в течение неменее 12 недель. На протяжении 18 месяцев данная когорта пациентовпродолжала получать метотрексат в терапевтической дозе, и одна частьтакже получала адалимумаб, а вторая часть пациентов – плацебо.Окончательный анализ результатов показал положительный эффект отлечения комбинации адалимумаба и метотрексата: HR 0,27(95%ДИ 0,130,52); p<0,001. Данное исследование считается одним из самых крупных вэтой области [Ramanan A.,2015].В Российской Федерации адалимумаб испытан у 110 детей с УЮИА(96пораженныхглазныхяблок),рефрактернымктерапиииммуносупрессантами.
Подкожные инъекции препарата проводились двараза в месяц в дозе 40 мг/введение, наблюдение длилось 52 недели. На фонеположительной динамики клинико-лабораторных показателей основногозаболевания по истечении 24 недель не зарегистрировано ни одного случаяобострения увеита, а к 52 неделе испытания удалось достигнуть ремиссии в80(83%)пораженныхглазах.Исследователивитальныхфункцийорганизма,нарушенийлабораторныхпоказателей[Е.И.Алексеева,аотмечаютотсутствиетакжеотклонений2012].Результатыпроспективного исследования с участием детей с подострым увеитомпоказали эффективность комбинированного применения адалимумаба с36метотрексатом. К 46 неделе испытания в основной группе ремиссиядостигнута в 26/41 глазных яблок, в то время как в группе с изолированнымприемом метотрексата воспаление удалось купировать лишь в 2/22 глазах[Кельцев В., 2014].
Ретроспективный анализ историй болезни 36 пациентов сЮИА и увеитом продемонстрировал снижение частоты обострений с 4(1;9)до 0(0;1) на одного пациента в год (p<0,001 с применением тестаВилкоксона)[Е.В.Гайдар,2016].Клиническиенаблюдениядругихроссийских авторов подтвердили эффективность применения адалимумаба виндукции ремиссии рефрактерных увеитов[Т.В. Павхун, 2016; К.Б. Исаева,2014].Положительные результаты терапии рефрактерного увеита у детейинфликсимабомполученывисследованииKahnисоавт.Высокодозированный (10-20 мг/кг/введение) режим инъекций инфликсимаба привелк положительной динамике в 100% случаев (n=17), причем у 13 участниковпосле двух доз препарата признаки увеита были полностью купированы[Kahn P., 2006].
В исследовании с участием 16 пациентов с неинфекционнымувеитом проводилась терапия инфликсимабом в дозе 5 мг/кг/дозу. У 4пациентов (2 пациента с ЮИА, 1 – с идиопатическим увеитом, 1 – сболезнью Бехчета) развилась рефрактерность к проводимой терапии на 10-36неделе испытания. У двоих пациентов развилось осложнение в виде герпесвирусной инфекции [Ayranci O., 2007]. В исследовании Нероева и соавт.отмечен факт развития увеита у 4 детей, уже получавших инфликсимаб поповоду системных проявлений ЮИА [В.В. Нероев, 2012]. Проспективноеисследование, посвященное сравнительной оценке адалимумаба(n=43) иинфликсимаба (n=48), показало большую эффективность первого препарата виндукции ремиссии переднего увеита (67,4% против 42,8%; p = 0,025 сприменением критерия Мантеля-Ханзеля) [Zannin M., 2013].Этанерцепт продемонстрировал меньшую эффективность в леченииУЮИА в сравнении ингибиторами ФНОα.
В 2005 году Smith с соавт.провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием3712 пациентов с хроническим передним увеитом в возрасте от 6 до 15 лет.Семь пациентов получали этанерцепт в дозе 0,4 мг/кг дважды в неделю,пятеро – инъекции плацебо. Авторы не обнаружили статистически значимыхразличий между двумя группами: у 3 пациентов из основной группы и 2пациентов из группы плацебо отмечено уменьшение симптомов воспаления(p = 1,0 с применением точного критерия Фишера). При этом серьезныхпобочных эффектов ни у одного из участников исследования не выявлено[Smith J., 2005].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
