Диссертация (1141100), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Особеннонастораживает подобный вариант течения заболевания у детей дошкольноговозраста, поскольку они не могут своевременно предъявить и полноценноописать свои жалобы [Clarke S., 2016].По данным Е.Ядыкиной и соавт. у 46,8% пациентов УЮИАдиагностирован при первичном обращении к офтальмологу [Е.В. Ядыкина,2014]. Ретроспективное исследование с анализом 62 случаев УЮИАпоказало, что заболевание носит бифазный характер с пиками активности в4-6 лет и в раннем подростковом возрасте, что указывает на необходимость26динамического офтальмологического наблюдения [Hoeve M., 2012]. Крометого, необходимость скрининга ЮИА с увеитом обусловлена тем, чтозаболевание может прогрессировать до необратимых состояний. ПриолигоартикулярномвариантеЮИАувеитосложняетсядегенерациейроговицы практически в 100% случаев, катарактой – в 77,7% [Е.А. Дроздова,2014].Британское общество детских и взрослых ревматологов рекомендуетпроведение первого офтальмологического осмотра у детей в течение 6 недельс момента постановки диагноза ЮИА и в течение 1 недели при наличиисимптомов увеита [Davies K., 2010].
Последующие три осмотра проводятсяодин раз в два месяца, а частота ежеквартального обследования зависит отклиническоговариантаЮИА,возрастадебютазаболевания.Припрекращении иммуносупрессивной терапии пациент проходит скринингкаждые 8 недель в течение полугода [BCPAR, 2006].
Скрининг РУ включаетв себя осмотр камер глаза и сетчатки с помощью щелевой лампы,тонометрию и измерение остроты зрения с учетом возрастной группыпациента. Диагноз увеита основан на наличии признаков воспаления впередней камере глазного яблока при исследовании щелевой лампой.Стандарты, определенные номенклатурой SUN (Standardization ofUveitisNomenclature),активностиувеита,авключаюттакжекритерииремиссииповышениязаболевания,иснижениячтопозволяетиспользовать их для мониторинга ЮИА с увеитом [Jabs D., 2005].Активность воспалительного процесса при заболевании оценивается числомклеток во влаге передней камеры и визуально наблюдаемому накоплениюплазменных белков [Sen E., 2015; Tappeiner C., 2011].Альтернативным способом оценки накопления плазменных белков впередней камере является лазерная фотометрия.
Значение фотометрии свыше20 фотонных единиц в 1 миллисекунду, измеренное у 167 пациентов,статистическизначимоассоциировалосьсразвитиемосложнений,27угрожающихзрительнойфункцииглаза(р<0,001сприменениемкоэффициента корреляции Спирмена) [Holland G., 2007].Рутинноеизмерениевнутриглазногодавлениянеобходимодлясвоевременной диагностики глаукомы даже при достаточном контролеактивности воспалительного процесса. Ретроспективное исследование сучастием 30 детей (42 пораженных глазных яблока) с РУ, осложненнымоткрытоугольной глаукомой, продемонстрировало достаточно короткийпериод повышения внутриглазного давления после стихания воспаления –4,5 ± 5,3 месяца [Heinz C., 2012].
Измерение остроты зрения в динамикепреследует две цели: оценка снижения зрительной функции вследствиеактивности хронического воспалительного процесса, а также анализэффективности проводимой терапии. Ducos deLahitte с соавт., применивоптическую когерентную томографию, провели исследование желтого пятнау у 38 пациентов с РУ (62 пораженных глазных яблока). Макулопатия былавыявлена в 82% случаев [Ducos deLahitte G., 2008]. Среди других осложненийЮИА с увеитом к потере зрения могут приводить лентовидная кератопатия,задние синехии, катаракта и отек диска зрительного нерва, а также возможныслепота, слабовидение [ Breda L.,2011 ].281.5 Возможности терапии ЮИАИсторическиревматическихнаиболеераннейзаболеванийупротивовоспалительныепрепаратыгруппойдетей(НПВП)препаратовявляютсявтерапиинестероидные[Е.Л.Насонов,2010].Ихиспользуют для купирования признаков острого воспаления и болевогосиндрома.
НПВП традиционно применяются практически при всех клиниколабораторныхвариантахювенильногоартрита.Длительностьизолированного приема НПВП до верификации диагноза составляет обычноне более 8 недель [Beukelman T., 2011].При всем разнообразии нестероидных препаратов лишь несколько изних одобрены к применению у детей в возрасте до 12 лет: ибупрофен,индометацин, напроксен, мелоксикам [ И.П.Никишина, 2006; Е.С.Жолобова,2010].
При изучении данных по 52-недельному РКИ с участием 232пациентов с олиго- и полиартикулярными вариантами ЮИА не быловыявлено статистически значимых различий по критериям ACR Pedi 30 вгруппах, получавших мелоксикам в дозе 0,125 мг/кг и 0,25 мг/кг и группенапроксена. Кроме того, исследователи не обнаружили межгрупповыхразличий по частоте побочных эффектов и патологических лабораторныхпоказателей [Ruperto N., 2005].Для симптоматической терапии ЮИА также используются различныесхемы и способы приема глюкокортикостероидов (ГК). Внутрисуставноевведение стероидных препаратов нашло довольно широкое распространениев детской ревматологической практике.
Введение триамцинолона в полостьсустава может быть осуществлено в амбулаторных условиях с применениемместной анестезии для быстрого и безопасного купирования синовита приЮИА [Scott C., 2010]. Однако данная методика ограничена кратностьюпроведения процедуры (не более 3 раз в год) и потенциальными местнымиосложнениями[Giancane G.,2016].Назначение пероральных или парентеральных глюкокортикостероидов(ГКС) считается вмешательством, требующим веских оснований: при29неэффективности местной стероидной или НПВП-терапии, наличии тяжелойанемии, при серозитах и других системных проявлениях. Краткосрочноевведение высоких доз метилпреднизолона (до 1000 мг/день в течение 3-хсуток) может нивелировать эти симптомы на короткий срок, требуяподдерживающего курса преднизолона «per os» в течение последующих 4недель [Е.И.
Алексеева, 2015]. При этом детям до 5 лет и в предпубертатномпериоде системные ГКС не рекомендуются ввиду угрозы остановки роста[Л.Н. Игишева, 2017].Однако для предупреждения деструктивных изменений в суставахнеобходима иммуносупрессивная терапия, представленная на разных этапахразвития медикаментозного лечения препаратами золота, сульфасалазином,циклоспорином А и метотрексатом. Базисные противовоспалительныепрепараты, предотвращая развитие эрозий и костных анкилозов, позволяютсдерживать прогрессирование заболевания и существенно снижают рискразвития инвалидности [Е.И.Алексеева,2011; И.П.Никишина, 2006].Новым витком в развитии представлений о патогенетической терапииревматических заболеваний в педиатрии стали исследования в областиприменения биологических агентов.
При рефрактерности к терапиинебиологическими противовоспалительными препаратами альтернативой иммогут стать генно-инженерные лекарственные средства, способные таргетновоздействовать на ключевые клетки и цитокины, участвующие в развитиииммунного воспаления [Kessler E., 2014].Метотрексат является«золотым стандартом» базисной терапииювенильного идиопатического артрита [Gutierrez-Suarez R., 2010]. Являясьаналогом фолиевой кислоты, метотрексат оказывает инактивирующеедействие на дегидрофолатредуктазу, которая участвует в синтезе пуриновыхнуклеотидов. Таким образом, применение метотрексата в высоких дозахобладаетвыраженнымантипролиферативнымдействиемвследствиеподавления образования дезоксирибонуклеиновой кислоты [Е.Л.
Насонов,2000]. Результаты международного двойного слепого рандомизированного30клинического испытания (127 пациентов с ЮИА) показали эффективность ибезопасность приема метотрексата в режиме низких доз. В основной группе(n=38), получавшей метотрексат в дозе 10 мг /м2 в нед, отмечалосьстатистически значимое снижение числа скованных суставов (-5,4 против 0,7), значений болевой шкалы (-19,0 против -0,7) и скорости оседанияэритроцитов (-19 против -6 мм/час) в сравнении с плацебо-группой (n=39)[GianniniE.,1992].Наибольшуюэффективностьсредиболезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (БМПП) метотрексатпроявил при олиго- и полиартикулярном вариантах ЮИА в стандартныхдозировках 10 мг-15мг/м2 в нед., в то время как некоторые ревматологи прирезистентных формах суставного синдрома и системном начале ЮИАиспользовали парентеральный прием препарата в дозах до 50 мг /м2 в неделю[Е.И.
Алексеева, 2008; Н.В. Матвеева, 2007; Л.Н. Игишева, 2017].Cульфасалазин, являясь конъюгатом 5-аминосалициловой кислоты исульфапиридина,обладаетантимикробнымипротивовоспалительнымэффектами и оказывает действие на синтез лейкотриенов и простагландинов[VanRossum M., 1998].
Согласно рекомендациям Американского колледжаревматологовсульфасалазинспондилоартритепредшествующейиможетпсориатическомтерапииприменятьсяартритенестероиднымиприприювенильномнеэффективностипротивовоспалительнымипрепаратами [Beukelman T., 2011]. В 26-недельном рандомизированномклиническом исследовании (РКИ) 17 пациентов с серонегативными энтезо- иартропатиями и анкилозирующим спондилоартритом принимали по 500 мгсульфасалазина в сутки.
В группу плацебо вошли 16 пациентов со схожимидемографическими и клиническими характеристиками. Исследователи невыявили статистически значимых межгрупповых различий в оценке исходовтерапии [Burgos-Vargas R., 2002].В группу базисных антиметаболитных препаратов входит лефлуномид,который, оказывая ингибирующее действие на дигидрооротатдегидрогеназу,подавляет синтез пиримидиновых оснований. Лефлуномид может быть31альтернативой метотрексату у детей с ЮИА при развитии побочныхэффектовкпоследнему[KesslerE.,2014].Silvermanссоавт.вмультицентровом РКИ с участием 86 пациентов в возрасте 3-17 лет,применивкритерииACRPedi 50,провелисравнительнуюоценкуэффективности терапии метотрексатом и лефлуномидом. По истечении 16недельвгруппепациентов,получавшихметотрексат,отмечалосьстатистически значимое улучшение по критериям ACR Pedi 30 (89% против68%, 95% ДИ от -37 до -5, р = 0,02 с применением теста Мак-Немара).Однако при дальнейшем испытании препаратов выяснилось, что к 48 неделестатистически значимых различий в оцениваемых исходах лечения нет[Silverman E., 2005].Циклоспорин А (ЦиА) в качестве монотерапии и в комбинации сметотрексатомметотрексатубиологическихширокопациентовиспользовалсяспрепаратовЮИАсдодлялеченияпоявленияудовлетворительнойрезистентныхкгенно-инженерныхэффективностью[Е.И.Алексеева,2008; Е.С.Федоров, С.О.
Салугина,2010]Новая эра в патогенетической терапии ЮИА наступила с началомприменениягенно-инженерныхбиологическихпрепаратоввревматологической практике. За последние два десятилетия разработанцелый ряд таргетных агентов, воздействующих на специфичные цитокины,которые инициируют и поддерживают иммуновоспалительный процесс всуставах.Препараты, относящиеся к неоднородной группе ингибиторов ФНОα, блокируют активность одноименного провоспалительного цитокина.Первым ингибитором ФНОα, одобренным к применению при ЮИАУправлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов имедикаментов США, стал этанерцепт.
По механизму действия он являетсяложным рецептором для молекул ФНОα. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании 69 пациентов с полиартритом получалиэтанерцепт в дозе 0,8 мг/кг массы тела в течение трех месяцев. После этого3293%участниковсположительнойдинамикойвлечениибылирандомизированы для последующего испытания препарата в прежней дозе напротяжении 4 месяцев.
Частота рецидивов в группе этанерцепта быластатистически значимо ниже, чем в группе плацебо (p<0,001 с применениемоценки Мантеля-Хензеля), кроме того исследователи не обнаружилистатистически значимых межгрупповых различий в частоте побочныхэффектов [Lovell D., 2000].Другой представитель ингибиторов ФНО-α – адалимумаб – испытансреди 289 пациентов с ЮИА, среди которых 34,9% и 23,5% составилиучастники с РФ-негативным полиартритом и олигоартритом соответственно.Оценки критериев эффективности терапии (Pedi ACR 30, 50, 70, 90) после 6месяцев терапии были статистически значимо выше у наивных пациентов всравнении с участниками, переключившихся с других биологических агентовна испытуемый адалимумаб (p <0,05 с применением χ2-критерия).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
