Диссертация (1140744), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Также в диагностике врожденного сепсиса в последниегоды внедрены ПЦР-технологии, имеющие, большую чувствительность испецифичность по сравнению с бактериологическим методом исследования [80].Приналичиидыхательныхнарушенийрекомендовановыполнитьрентгенологическое исследование органов грудной клетки. Однако в большинствеслучаевопределяютсянеспецифическиепроявления,непозволяющиедифференцировать врожденную пневмонию от РДС.Таким образом, признаки дыхательной недостаточности, полиорганнойнедостаточностихарактерныдляврожденнойинфекции,выраженныедыхательные нарушения – для врожденной пневмонии.
Однако все измененияизучены применимо к доношенным и поздним недоношенным детям и требуетболее детального изучения относительно глубоконедоношенных новорожденных.1.4Синдром фетального системного воспалительного ответа у плодаи новорождённого с экстремально низкой и очень низкой массой тела.Тяжёлоетечениеперинатальнойинфекциичастосопровождаетсявторичным поражением органов и систем с развитием синдрома полиорганнойдисфункции и/или недостаточности (СПОН), ключевыми звеньями патогенезакоторой является синдром системного воспалительного ответа (ССВО) идисфункцияэндотелия,развивающиесянафоненарушенияфункциймитохондрий [129].
Степень выраженности ССВО варьирует от субклиническипротекающих изменений до ярких проявлений в виде сепсиса и септическогошока.Учитываянеснижающуюсявпоследниегодызаболеваемостьнеонатальным сепсисом, особенно среди недоношенных детей, возникаетнеобходимость не только в более ранней диагностике сепсиса у новорождённых,но и максимально раннем выявлении состояний, способствующих его развитию,одним из которых является системный фетальный воспалительный ответ (СФВО).23В настоящее время под СФВО подразумевается патологическое состояние,характеризующееся активацией фетальной иммунной системы и повышеннойпродукцией провоспалительных цитокинов, что проявляется дисфункциейэндотелия с явлениями синдрома полиорганной дисфункции у плода иноворождённого ребёнка (Gomez R.
Et al., 1998). В раннем неонатальном периодеСФВО трансформируется в синдром системного воспалительного ответа, тяжестьтечения которого может варьировать от минимальных изменений до развитиясепсиса и септического шока (Haque K.N., 2005).Согласно современным представлениям, в основе синдрома системноговоспалительногоответаимногочисленныхмедиаторовнеонатальногосепсисавоспалениявыраженнымислежитактивациянарушениямимеханизмов ауторегуляции гомеостаза и иммунного ответа (Цыбулькин Э.К.,2002).Повышенная чувствительность плода и новорожденного к инфекциям,вызванными различными патогенами обусловлена недостаточностью системврожденного и адаптивного иммунитета [141].Иммунная система включает врожденные механизмы защиты противпатогенов, а именно кожу, эпителий респираторной системы, желудочно-кишечноготракта и других слизистых, гуморальные факторы, такие как цитокины и компонеткомплемента [141].
Факторы врожденного иммунитета участвуют в доиммунной(неспецифической) защите организма, наиболее активны в первые 4-6 часов послевнедрения микроба. Участвуя затем в развитии приобретенного (специфическогоиммунитета). Врожденный и приобретенный иммунитет в дальнейшем работаютсинхронно, усиливая друг друга [18]. Система комплемента состоит изсывороточных белков (более 20), которые находятся в крови в неактивномсостоянии, их активация может идти последовательно тремя путями: классическим,лектинзависимым и альтернативным. Каждый из путей приводит к продукцииактивированных С3, С3/С5 конвертаз и мембраноатакующего комплекса [18,124].Компоненты комплемента синтезируются гепатоцитами, некоторые – макрофагами.В организме плода синтез комлемента начинается при сроках беременности 6-1424недель. Однако к моменту рождения уровень фактически всех компонентовклассического и альтернативного путей комплемента недостаточен, особенно унедоношенных.комплементаУровеньсниженыиактивностьзначительней,компонентачемальтернативногоклассического.Этопутиделаетноворожденных особенно незащищенными от бактерий с полисахариднойкапсулой, таких как Е.coli К1 и стрептококки группы В, которые не уничтожаютсядействием классического пути комплемента в связи с отсутствием специфическихантител.
Кроме количественных, описаны функциональные отличия компонентаС3, обусловливающие недостаточную опсонизацию. Концентрация большинствакомпонентов комплемента повышается постнатально и достигает уровня взрослогов возрасте 6-18 месяцев [48,141].Немаловажнымфакторомрискаосложнённоготеченияраннегонеонатального периода и развития патологических состояний в более позднемвозрасте является формирующийся при СФВО иммунный дисбаланс. Анализсодержания в крови обследованных новорождённых противовоспалительного ИЛ10 позволяет утверждать, что, наряду с активацией эндотелия, СФВОсопровождается развитием системного противоспалительного ответа, от степенивыраженности которого зависит тяжесть полиорганной недостаточности [125].В основе системной воспалительной реакции лежит запуск цитокиновогокаскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные, а с другой противовоспалительные цитокины [168].
Баланс между этими двумя группамимедиаторов во многом определяет характер течения и исход процесса.Цитокины являются низкомолекулярными гликопротеинами и обладаютшироким спектром биологических эффектов. Их продуцируют практически всеядросодержащие клетки организма, но основными источниками являютсямоноциты, нейтрофилы, Т-хелперы, макрофаги. Постоянных запасов цитокинов вклетке не существует. Их продукция регулируется под действием повреждающегофактора на уровне транскрипции генов. Экспрессия цитокинов опосредуетсяспецифическимифакторамитранскрипции–регуляторнымипротеинами,связывающимися с определёнными нуклеотидными последовательностями в25промоторномучасткетранскрипцию[112].взаимодействиюДНКиЭффектсоактивирующимицитокиновспецифическимиилиингибирующимиреализуетсяклеточнымиблагодарярецепторами.ихЭтообуславливает передачу внутриклеточного сигнала и изменение экспрессиицелого ряда генов [18].Работы ряда авторов свидетельствуют о влиянии генетических факторов натечение ССВО.
В 1996г. Starber и соавторы доказали значение полиморфизма генаTNF-a в патогенезе ССВО. У мышей с мутацией гена IL-10 развиваютсязаболевания кишечника воспалительного характера. Полиморфизмы генов TNF-a,IL-6,IL-10ассоциированысвысокимрискомразвитияпреэклампсии,метаболического синдрома и др. [161].Интерлейкин-10, тормозя развитие воспалительной реакции, одновременноспособствует персистенции инфекционного агента и ограничивает защитныйответ на острую инфекцию (А.А.
Ярилин, 1999). В этой связи следует отметить,что повышение содержания ИЛ-10 может отражать не только компенсаторныйпротивовоспалительный ответ, но и превалирование гуморального иммунногоответа на фоне внутриутробного инфицирования [58].Интерлейкин 12 продуцируют моноциты, макрофаги, В-лимфоциты идендритные клетки, является провосполительным цитокином [18].В работе Холичева Д.А. и соавторов (2012г.) при обследовании 198новорожденных выявлен ряд особенностей течения воспалительной реакции.Установлено, что первичное угнетение сознания новорожденного указывает наналичие у него ишемии тяжелой степени, с возможным сочетанием с интра- иперивентрикулярными кровоизлияниями.
Наличие гипертермии и олигоурииотражает степень тяжести церебральной ишемии. Степень тяжести церебральнойишемииподтверждаетсясодержанияИФН-уинизкойИЛ-8.концентрациейПовышениеФНО-а,концентрациисувеличениемИЛ-4являетсядиагностическим критерием тяжести церебральной ишемии. Возникшие при этомизмененияведуткразвитиюсистемноговоспалительногоответа,характеризующегося высвобождением медиаторов воспаления (интерлейкинов,26фактора некроза опухоли -а, интерферонов) и сопровождающегося рядомклинических симптомов [70].Особый интерес в решении вопроса врожденной инфекции представляетспособность клеток врождённого иммунитета к выработке активных формкислорода (АФК), способных при разворачивании инфекционного процессастановится самостоятельным фактором агрессии.
Под действием длительнойинфекционной экспансии наблюдается извращение механизмов регуляцииактивации фагоцитов и, как следствие, повышенный, либо неадекватныйвозбудителю ответ, снижение активности антиоксидантных систем. Постоянноевоздействие АФК на ткани организма матери ведёт к глубоким метаболическимнарушениям в работе клеток, их некрозу, запуску апоптоза, посредством действиясвободных радикалов, продуктов перекисного окисления липидов. В результатенеблагоприятного воздействиялипополисахаридов бактерийисвободныхрадикалов происходит разрушение эндотелия сосудистой стенки, с дальнейшейэкспрессией тканевого тромбопластина, изменением реологических свойствкрови.Хематтракция нейтрофилов является начальным этапом воспалительногопроцесса,регулируемогопровоспалительнымицитокинами,подавляющеебольшинство которых имеет макрофагальное происхождение. Практически всепровоспалительные цитокины- монокины регулируют функции нейтрофилов,прямо или опосредованно обеспечивая их миграцию из кровяного русла иформирование очага воспаления.
Ключевые провоспалительные цитокины ИЛ_1и ФНОα стимулируют на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофиловэкспрессиюадгезивныхцеленаправленноймолекул,которыетрансэндотелиальнойчрезвычайномиграцииважнылейкоцитовпридляихмобилизации в очаг воспаления. В очаге воспаления ИЛ_1, ФНОα активируютнейтрофилы, что сопровождается развитием респираторного взрыва, стимуляциейдегрануляции, индукцией синтеза и секреции лизосомальных ферментов,лейкотриенов, бактерицидных факторов, формированием аутокринного путирегуляции клеток.
ИЛ_1, ФНО, ИФН усиливают фагоцитарную активность27нейтрофилов. ФНОα усиливает цитостатическую и цитолитическую активностьнейтрофильных гранулоцитов, опосредованную перекисью водорода. ГМ_КСФпреимущественно усиливает «респираторный взрыв» нейтрофилов и особеннобелков кислороднезависимого пути киллинга микроорганизмов.Цитокиныопределяют функциональную кооперацию клеток при реализации реакциивоспаления; при этом кооперация клеток может быть как позитивная,так инегативная. Негативное действие на функции нейтрофилов оказывают такиепротивовоспалительные цитокины, как ИЛ_10, супрессирующий продукциюпрактически всех провоспалительных цитокинов, трансформирующий факторроста (ТФР), препятствующий адгезии лейкоцитов к эндотелию и ингибирующийсекрецию супероксидных радикалов и монокинов (ИЛ_1, ИЛ_6, ФНО) [119].
ИЛ10 и ТФР супрессируют продукцию не только провоспалительных монокинов, нои нейтрофилокинов, подавляя транскрипцию генов цитокинов воспаления внейтрофилах. ИЛ 6 ингибирует синтез ИЛ 1, ФНО [64], но индуцирует продукциюрецепторного антагониста интерлейкина_1 (РАИЛ) и апоптоз нейтрофилов. ИЛ 6играет роль негативного фактора в сети цитокиновой регуляции активностинейтрофиловиформируетфенотипнейтрофила,функционирующеговзатухающем очаге воспаления [135]. Кроме того, сами нейтрофилы регулируютстепеньсвоейчувствительностикмонокинам,сбрасываявсостояниигиперактивации рецепторы к ним. Слущенные с поверхности нейтрофиловрецепторы становятся своеобразными ловушками для цитокинов, снижая уровеньих воздействия на чувствительные клетки. Негативная регуляция миграциинейтрофилов в место проникновения патогена необходима, в частности, в моментпереключения нейтрофильной инфильтрации очага воспаления на моноцитарномакрофагальную, а также для предотвращения гиперактивации нейтрофилов,сопровождающейся истощением их функциональных возможностей и развитиемиммунопатологических реакций [15].Известно, что такие маркеры системной инфекции, как С-реактивный белок(СРБ) и ПКТ широко используются для диагностики инфекционного процесса.Согласно ряду авторов СРБ обладает чувствительностью 66% и специфичностью2886%, тогда как ПКТ имеет чувствительность 77,9% и специфичностью 81,8%, приэтом является более информативным маркером при диагностике врожденногосепсиса на ранней стадии у доношенных новорожденных [127].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
