Диссертация (1140673), страница 4
Текст из файла (страница 4)
У 147 больных со стабильной ХСН 24-часовая инфузиялевосимендана в дозе 0,05-0,6 мкг/кг/мин не оказывала влияние на уровеньсердечного тропонина Т и MB фракции креатинфосфокиназы в крови [103].Введение болюсов препарата вплоть до 24 мкг/кг при остром инфарктемиокарда не сопровождалось повышением этих маркеров некроза миокардаили ишемическими смещениями сегмента ST [117]. 6-часовая инфузияразличных доз левосимендана у 504 больных с острой сердечнойнедостаточностьюпосленедавнегоинфарктамиокардавцеломсопровождалась не большим снижением уровня MB КФК. Не исключено, чтоотсутствие усугубления ишемии миокарда во время инфузии левосименданаубольныхскоронарнойболезньюсердцачастичносвязанос(преиантиишемическим действием препарата.Кардиопротективныйэффектлевосименданапосткондиционирование, ограничение апоптоза кардиомиоцитов, влияние навоспаление миокарда и ремоделирование сердца) изучен в большом числеклинических и экспериментальных работ.
[7; 34; 35; 56; 70; 71; 90; 109].Другой, не менее важный механизм действия левосимендана состоит вего способности открывать АТФ-зависимые калиевые каналы в гладкихмышцах сосудистой стенки. В результате происходит расширение вен иартерий, включая коронарные, что является основой снижения пред - ипостнагрузки, уменьшения давления в малом круге кровообращения, а такжеантиишемического действия [127; 89; 98; 120; 86; 31; 70; 71; 110; 134; 59; 136;143; 76; 58]. Поэтому левосимендан можно отнести к так называемым21"иновазодилятаторам".
Причина вазодилятирующего действия препаратаможет заключаться и в блокаде высвобождения эндотелина-1 [56].(Предпосылка 4) при многих патологических состояниях, таких какоглушение (stunning), ишемия миокарда, гипотермия и др., происходитдесенситизация миоцитов к кальцию, вследствие чего им, для выполненияэффективной работы, нужна более высокая концентрация Са++ и кислорода.Левосимендан обеспечивает увеличение контрактильности при том жеуровне внутриклеточного кальция [62].(Главная предпосылка 5)– применение левосимендана признаноодной из стратегий по снижению смертности в кардиохирургии [82].Кнастоящемувремениопубликованонесколькомета-анализоврандомизированных исследований и данные доказательной медицинысвидетельствуютотом,чтолевосимендан,единственныйизвсехинотропных препаратов снижает летальность в кардиохирургии, у пациентовв критических состояниях различного генеза [83; 84; 65; 91; 57], а такжеспособствуетснижениючастотывозникновенияострогопочечногоповреждения после операций на сердце [24; 104].1.3.
Применение левосимендана у кардиологических больных сисходной дисфункцией миокардаПосле того как левосимендан стал доступен для клиническогоиспользования было проведено множество исследований, изучавших егоэффективность в различных областях кардиологии.Исследование LIDOВ данной работе сравнивалась эффективность левосимендана идобутамина [48].В двойном слепом сравнительном исследовании было рандомизировано203 больных, госпитализированных с сердечной недостаточностью с низкимсердечным выбросом. ФВ левого желудочка составляла ≤ 35%, СВ ≤ 2,5л/мин/м2, а среднее ДЗЛА>15 мм.
рт.ст.22Примерно у половины включенных больных причиной сердечнойнедостаточности являлась ишемическая болезнь сердца. В подавляющембольшинстве случаев имелась острая декомпенсация тяжелой хроническойсердечной недостаточности. Были получены следующие результаты. Кокончанию24-часовойинфузиилевосименданагемодинамическоеулучшение происходило достоверно чаще, чем в группе добутамина (28%против 15%, р=0,022). Левосимендан оказывал достоверно большее влияниена СВ, ДЗЛА и диастолическое давление в легочной артерии.Одышка и утомляемость в группах была практически одинакова, хотяимелась тенденция к преимуществу левосимендана. По числу больных,получавшихдополнительныевнутривенныепрепаратыдлялечениясердечной недостаточности (в основном мочегонные), группы заметно неразличались.
Следует подчеркнуть важную особенность - одновременноеприменение β-адреноблокаторов заметно снижало влияние добутамина на СВи ДЗЛА, в то время как действие левосимендана в присутствии βадреноблокаторовдажеусиливалось.Соответственно,преимуществолевосимендана перед добутамином было более выраженным у больных,принимающих β-адреноблокаторы. Прекращение инфузиидобутаминаприводило к быстрому (менее чем за 6 часов) прекращению егогемодинамического действия. Влияние левосимендана сохранялось какминимум до 30-го часа после начала введения (позже измерения непроводились), что связывают с образованием активного метаболита.Общая смертность у получавших левосимендан в течение 31 суток послерандомизации была достоверно ниже, чем в группе плацебо – 8% против 17%(р=0,049), что соответствует снижению риска на 57% (95% границыдоверительного интервала от 6 до 82%).
Эффект сохранялся при продлениинаблюдения до 180 суток 26% против 38% (р=0,029), снижение риска на 43%(95% границы доверительного интервала от 5% до 66%).По частоте побочных эффектов группы практически не различались. Уполучавших левосимендан достоверно реже возникали нарушения ритма23сердца (3,9% против 13%, р=0,023), была ниже сумма случаев стенокардии,боли в грудной клетке и ишемии миокарда (0 случаев против 7, р=0,013).Наряду с этим, в группе левосимендана имелась тенденция к более частомувозникновению артериальной гипотонии.Таким образом, это исследование показало, что 24-часовая инфузиялевосимендана у больных, госпитализированных с острой декомпенсациейтяжелойхроническойсердечнойнедостаточности,посравнениюсдобутамином, приводила к достоверно более выраженному улучшениюгемодинамики, обладала преимуществом по влиянию на смертность вближайшие 6 месяцев и реже вызывала ишемию миокарда и нарушенияритмасердца.гемодинамическоеПрименениедействиеβ-адреноблокаторовлевосименданаинеослаблялоуменьшалоэффектдобутамина.Исследование RUSSLANЕще одно крупное (504 пациента) рандомизированное исследованиебыло посвящено определению безопасности и эффективности левосименданау больных с левожелудочковой недостаточностью вследствие острогоинфаркта миокарда [97].Данная работа продемонстрировала, что сумма случаев смерти илиусугублениясердечнойнедостаточностиубольныхполучавшихлевосимендан в сравнении с плацебо отмечена достоверно реже как через 6часов (2,0% против 5,9%, соответственно, р=0,033), так и через 24 часа посленачала инфузий (4,0% против 8,8%, р=0,044).Общая смертность у получавших левосимендан в первые 14 суток посленачала лечения была достоверно ниже в сравнении с плацебо – 11,7 против19,6% (р=0,031), что соответствует снижению риска на 44% (95% границыдоверительного интервала от 5 до 67%).
Эффект сохранялся при продлениинаблюдения до 180 суток – 22,6% против 31,4% (р=0,053), снижение риска на33% (95% границы доверительного интервала от 0 до 55%).24Кокончаниюинфузиилевосименданаутяжелениеодышкииутомляемости отмечалось достоверно реже. Меньше больных, получавшихлевосимендан, нуждалось в дополнительном введении вазодилятатора,мочегонного или положительного инотропного агента (7,2% против 13,7% вгруппе плацебо, р=0,003).Соотношение риска (возникновение клинически значимой артериальнойгипотонии или ишемии миокарда) и пользы лечения (уменьшение частотысумм случаев смерти или утяжеления сердечной недостаточности во время 6часового введения) было оптимальным при инфузии левосимендана соскоростью 0,2 мкг/кг/мин с предварительным введением нагрузочной дозы12-24 мкг/кг.Таким образом, данные исследования RUSSLAN свидетельствуют, чтовнутривенная инфузия левосимендана в дозах 0,1-0,2 мкг/кг/мин в течение 6часов достаточно хорошо переносится и эффективна в лечении больных слевожелудочковой недостаточностью, осложнившей недавно перенесенныйинфаркт миокарда.Исследование CASINOВ рамках этого исследования было проанализировано 299 больных сдекомпенсированной ХСН IV ФК по NYHA и фракцией выброса левогожелудочка 35% и менее.
(150). 98 человек получали левосимендан, 96 –добутаминиположительное97–влияниеплацебо.Результатыкраткосрочнойисследованияинфузиипоказалилевосимендананасмертность при острой декомпенсации сердечной недостаточности изаметное увеличение смертности после введения добутамина.Исследование BERLIEF [30]Данное проспективное многоцентровое исследование, проведенное у115 госпитализированных больных с декомпенсацией ХСН подтвердилорезультаты предыдущей работы.Исследование REVIVE I-II.25В рандомизированном проспективном двойном слепом исследованииREVIVEIIпроводилосьсравнениеэффективностиибезопасностилевосимендана и плацебо.
Набор больных осуществлялся в 103 центрахСША, Австралии и Израиля. Было включено 600 больных старше 18 лет сфракцией выброса левого желудочка 35%.Обязательным условием являлось сохранение одышки в покое послевнутривенного введения мочегонных. Первоначально внутривенно вводиласьнагрузочная доза левосимендана 6-12 мкг/кг с последующей инфузией 0,1мкг/кг/мин в течение 1 часа и увеличением дозы до 0,2 мкг/кг/мин прихорошей переносимости.
Длительность введения левосимендана или плацебосоставляла 24 часа. Кроме того, допускалась одновременная инфузия другихинотропных препаратов [107].Первичной конечной точкой являлось изменение симптомов, смерть илиутяжеление СН в первые 5 сут после рандомизации.За время наблюдения улучшение происходило у больных обеих групп,но было более выраженным у получавших левосимендан. (р=0,015).При этом эффект выявлялся уже через 6 ч после начала введенияпрепарата. Аналогичная закономерность отмечалась при учете выраженностиодышки.Имелись также другие свидетельства положительного влияниялевосимендананасимптомызаболевания.Так,утяжелениеСН,потребовавшее дополнительного внутривенного введения мочегонных,вазодилататоров или инотропных лекарственных средств (в основномусиление одышки, выраженности отека легких и отсутствие ответа напроводимое лечение), в первые 5 суток отмечено у 15% больных,получивших левосимендан, и 26% больных, получивших плацебо.
В группелевосимендана была достоверно меньше длительность госпитализации (7,0против 8,9 суток у получавших плацебо; р=0,006). Кроме того, в первыесутки введения левосимендана существенно уменьшилось содержаниемозгового натрийуретического пептида (МНП) в крови. Этот эффект26сохранялся как минимум на протяжении первых 5 суток (р <0,001 всравнении с плацебо) и исчезал к 30-м суткам после начала лечения.Смертность на протяжении 90 сут являлась вторичной конечной точкой.За этот срок среди получавших левосимендан умерло 15,1% больных, средиполучавших плацебо – 11,6% (разница не достоверна).
Число умерших вгруппе левосимендана оказалось бóльшим также на 5-е, 14-е и 31-е суткипосле включения в исследование [107].Исследование SURVIVE.Это рандомизированное проспективное двойное слепое исследование(сравнивалась эффективность и безопасности левосимендана и добутамина)проводилось в 75 центрах 8 стран Европы (Австрия, Великобритания,Германия, Латвия, Польша, Россия, Финляндия, Франция) и Израиля. В негобыло включено 1327 больных.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
