Диссертация (1140673), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Сувеличением тяжести ХСН встречаемость фибрилляции предсердий (ФП)неуклонно возрастает, достигая 45 % у пациентов с III–IV ФК [8].Отдельного обсуждения заслуживает проблема старения населения.Как уже было отмечено частота выявления пациентов с застойной сердечнойнедостаточностью прогрессивно увеличивается с возрастом.Демографическое старение населения — увеличение доли пожилыхлюдей в общей численности населения. Это результат длительныхдемографическихизменений,сдвиговвхарактеревоспроизводстванаселения, рождаемости, смертности, их соотношения, а также частичномиграции.По оценкам ООН, население мира в возрасте 60 лет и старшенасчитывало в 2000 году 600 миллионов человек, что почти втрое превышалочисленность этой возрастной группы в 1950 году (205 миллионов человек). В2009 году она превысила 737 миллионов человек, а к 2050 году составитболее 2 миллиардов человек, еще раз утроившись за период времени в 50 лет.В 2009 году удельный вес населения 60 лет и старше в среднем по мирусоставлял 10,8 %.
Он был наименьшим в Катаре и ОАЭ (1,9 %), анаибольшим — в Японии (29,7 %)Старение общества — серьезная экономическая проблема. Согласнопрогнозам ООН, к 2050 году 22 % населения земли будет пенсионерами, а вразвитых странах на каждого работающего гражданина будет приходиться попенсионеру.
Старение общества неизбежно ждёт все развитые страны, а чутьпозднее — и развивающиеся. Эта проблема требует комплексного подхода —социального, экономического и технологического. Развитие медициныпозволяет надеяться, что возраст «активной старости», то есть состояния,15когда пожилой человек может вести более-менее полноценную жизнь, будетнеуклонно повышаться.Россия конца XIX века представляла собой страну с молодымнаселением: число детей существенно превышало численность лиц пожилоговозраста.
До 1938 года население СССР оставалось «демографическимолодым», однако позже, начиная с 1959 года, началось его демографическоестарение: доля лиц молодого возраста стала сокращаться, а лиц пожилоговозраста — увеличиваться.В 1990-м году Россия занимала 25-е место в списке стран с высокимипоказателями старения населения (лидеры списка: Япония, Италия,Германия). Это не удивительно, так как Россия, во-первых, находится на тойстадии процесса старения, когда доля населения средних возрастовпрактически не меняется и старение происходит за счёт снижения долидетей, во-вторых, из-за низкой продолжительности жизни не все людидоживают до старости.В настоящее время доля людей в возрасте 65 лет и старше в населенииРоссии составляет 13 %.По сравнению с Переписью 1989 года средний возраст жителей страныувеличился на 4,3 года и составил 37,1 лет, в том числе у мужчин вырос на3,6 года и составил 34,1 года, а у женщин — на 4,6 года и составил 39,8 года.По прогнозам Российской Академии наук, к 2018 году пожилые людистарше 60 лет будут составлять уже 20 % от общего числа россиян.1.2.
Предпосылки использования левосимендана, какрадиопротектора при анестезиологическом обеспечениикардиохирургических операцийВсе,наиболеекардиоанестезиологии,часто,априменяемыеэтоагонистыинотропныепрепаратыбета-рецепторовдебютами, допамин, изопротеренол):(1) повышают потребление миокардом кислорода,в(адреналин,16(2) не могут использоваться профилактически,(3) не обладают прекондиционирующими свойствами,(4) вызывают повышение внутриклеточной концентрации Ca++, аперегрузкамиоцитакальциемявляетсябиохимическимсубстратомвозникновения аритмий и повреждения миокарда [62; 110].Напротив, левосимендан (Предпосылка 1) является одним из немногихкардиотонических средств минимизирующих энергозатраты миокарда приулучшении его сократимости.Действие левосимендана проявляется при имеющихся концентрацияхкальция в клетке и принципиально отличается от широко использующихсяположительных инотропных агентов, приводящих к увеличению содержанияцАМФ и кальция внутри клетки за счет стимуляции бета-адренорецепторов(добутамин, допамин) или угнетения фосфодиэстеразы (милринон) [61; 64;67; 118; 119; 120; 121; 124; 132; 142; 143].Поэтомувызванныеможноожидать,перегрузкойчтомногиекардиомиоцитовнежелательныекальцием,приявления,применениилевосимендана не будут выражены.
От ряда других "сенситизаторовкальция" (в частности, пимобендана) левосимендан выгодно отличаетсяотсутствием влияния на частоту образования актин-миозиновых связей ипотребление миокардом АТФ [108; 60; 61; 64; 66; 67].(Предпосылка 2) Исходя из особенностей фармакокинетики, левосименданможет применяться профилактически - это единственный кардиотоническийагент, продолжающий оказывать кардиопротективное действие еще 5-7 днейпосле прекращения его инфузии.Левосименданнаилучшимобразомобладаетлинейнойописываетсяфармакокинетикой,открытойдвухкамернойкотораямоделью.Препарат характеризуется быстрым распределением и достаточно быстройэлиминацией.
Т1/2 составляет около 1 часа, клиренс у больных с сердечнойнедостаточностью – 2,6-3,8 мл/мин/кг. При продолжающейся внутривенной17инфузии устойчивая концентрация достигается в пределах 4 часов, припредварительном использовании нагрузочных доз - в пределах 2 часов.Стабильная концентрация в крови у больных с ХСН при инфузии соскоростью 0,05 мкг/кг/мин составляет в среднем около 15 нг/мл, 0,1мкг/кг/мин около 30 нг/мл, 0,2 мкг/кг/мин – 55-80 нг/мл.Связывание левосимендана с белками плазмы крови (преимущественнос альбумином) составляет около 97-98% [19; 20; 21; 74; 86; 88; 89; 102; 110;118].Левосименданнезначительноепрактическиколичествополностьюнеизмененногометаболизируется,лекарственноговеществавыводится с мочой и калом.
Метаболизм осуществляется за счет конъюгациис глутатионом и последующего расщепления аминокислоты с циклизациейили ацетилированием. Основные метаболиты фармакологически не активныи выводятся с мочой и калом [19; 20; 21; 110; 145; 146; 147], а через 2 неделииз организма выводится более 98% лекарственного вещества [22].На основании имеющихся данных, при умеренной и тяжелой сердечнойнедостаточности, фармакокинетика левосимендана существенно не меняется.Это касается как достаточно быстрого внутривенного введения, так иинфузии вплоть до 48 часов и даже 7 суток [74].Примерно 5% левосимендана превращается в активный метаболит ОR1896, обладающий сходным терапевтическим действием [76; 127; 132; 133;134]. При этом первоначально в нижних отделах кишечника при участиибактерий образуется малоактивный метаболит OR-1895, который послереабсорбции ацетилируется с помощью фермента N-ацетилтрансферазы 2 вOR-1896.
Происходит также деацетилирование OR-1896 обратно в OR-1895,более выраженная у медленных ацетиляторов. Поэтому, хотя параметрыфармакокинетики левосимендана не зависят от выраженности процессовацетилирования, концентрация OR-1896 у быстрых ацетиляторов в несколькораз выше [123].
Вместе с тем, при использовании препарата в рекомендуемых18дозах,влиянияфенотипаацетилированиянавыраженностьгемодинамического эффекта не выявлено [76; 110; 123].OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно. Метаболит OR1896 у большинства пациентов появляется через 24 часа после началанепрерывной внутривенной инфузии левосимендана. Его концентрацияпродолжает нарастать после прекращения введения препарата, достигаямаксимума через 1-4 суток [125].Степень увеличения концентрации OR-1896 в крови зависит от дозылевосимендана и длительности его введения.Так, после однократного введения препарата выявить активныйметаболит в крови не удается. После 24-часового введения левосимендана вдозе 0,02 мкг/кг/мин концентрация OR-1896 составляла около 2,5 нг/мл кокончанию инфузии и примерно 7,5 нг/мл – через сутки [74].(Предпосылка 3) Экспериментально установлено, что способностьлевосимендана ограничивать размер зоны инфаркта (антиишемическийэффект) может быть связана с открытием митохондриальных АТФчувствительных К+ каналов.
Последнее свойство особенно интересно, ведьизвестно, что агонисты митохондриальных АТФ чувствительных К+ каналов,защищают клетку от потенциально летальных стрессовых стимулов.В эксперименте с наложением лигатуры на коронарную артериюинфузия левосимендана сопровождалась заметным уменьшением размеровинфаркта миокарда [72; 73; 121]. Предполагают, что это связано в основном соткрытиемАТФ-зависимыхкалиевыхканалов,посколькусредство,блокирующее эти каналы, противодействовало эффекту.Распределение тропонинов в мышечной ткани удобнее рассматривать спозиции «двух компартментной» модели.Сократительные белки миофибрилл содержат наибольшее количествобелка,которыйпредставляетизсебякомплекстрехпротеиновыхсубъединиц: Тропонин С (кальций связывающий белок, молекулярноймассой 37 кДа), Тропонин I (ингибиторный белок с молекулярной массой1922,5 кДа) и Тропонин Т (тропомиозин связывающий белок, молекулярноймассой 37 кДа).
Полагают, что миофибриллы содержат около 95% всеготропонина присутствующего в мышцах, хотя его небольшой цитозольныйкомпартмент тоже есть [114]. Если рассуждать механистически, товысвобождение тропонинов будет происходить при любом повреждениимиокарда, не зависимо от его механизма.Наиболее изученная ситуация — это ишемическое повреждениемиокарда при инфаркте миокарда, при этом отмечается снижение тканевойконцентрации Тропонина Т и I с их высвобождением в периферическуюциркуляциюБолее того в экспериментальных работах на свиньях, после тяжелогоинфаркта и ремоделирования левого желудочка уровни тропонинов T и Iоставались снижены на 40% и 80% соответственно по сравнение снепораженным миокардом [47]. Эти данные демонстрируют тот факт, чтопотеря тропонинов из инфарцированного миокарда не может бытьвосполнена реэксперессией генов и активацией белкового синтеза исвидетельствует о необратимом повреждении миокарда.Вслучаеострогоишемическогоповрежденияопределяемыеконцентрации тропонинов могут быть обнаружены в периферической кровив течение 4 часов, а с появлением более чувствительных лабораторныхметодов, даже раньше в течение первого часа после поврежденияПосле острого инфаркта миокарда, в зависимости от его размера, атакже от степени реваскуляризации, пик концентрации Тропонинов Т или Iможно видеть в течение 24-48 часов и далее постепенное снижение в течениенескольких суток.Доконцанеизученовлияютлиразныемеханизмыгибелимиокардиальных клеток на кинетику высвобождения тропониновК примеру, необычный паттерн высвобождения тропонина наблюдаетсяпосле тяжелых физических нагрузок.20С другой стороны, после операций на сердце, где могут существоватьмножество механизмов для повышения тропонинов, показано, что кинетикатропонина похожа на подобную при остром инфаркте миокарда.Хотяантиишемическоедействиелевосименданавклиническихисследованиях у людей специально не изучалось, накопленные фактысвидетельствуют об отсутствии неблагоприятного воздействия лечения намиокард.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
