Диссертация (1140642), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Сеченова Минздрава России(Сеченовский Университет) 14 июня 2018 года.ПубликацииМатериалы диссертации изложены в 2-х научных работах в журналах,рекомендованных ВАК.По результатам диссертационного исследования получен патент наизобретение № 2645932 от 28.02.2018 г. "Способ комбинированной наружнойтерапии для больных эритематозно-папулезной розацеа".Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста, состоитиз введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований,результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводови практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 27рисунками, включающими 16 фотографий. Список литературы состоит из 153источников (81 отечественных и 72 зарубежных авторов).13ГЛАВА I1.1. История вопросаРозацеа (син. розовые угри, красные угри, acne rosacea, guttarosacea,cuperose, teleangiectasiasis faciei) – распространенное заболевание, являющаяпроявлением хронического рецидивирующего поражения сосудов кожи лица(ангионевроз в зоне иннервации тройничного нерва).
Заболевание известно сдавних пор: красное лицо с большим носом («лицо алкоголика») можноувидеть на картинах древних художников, а также среди отрицательных героевдраматургов и писателей. Советские художники, работающие в жанреполитической карикатуры, обычно представляли капиталистов в виде оченьполных людей с красными носами. Уже в наши дни бывший президентведущей мировой державы длительное время страдал тяжелой формой розацеа– ринофимой, что иллюстрирует тот факт, что все медицинские ресурсы дажестраны-лидераоказалисьнеспособнымибыстросправитьсясэтимзаболеванием.Сложность в диагностике создает тот факт, что на начальной стадиизаболевания оно слабо дифференцировано с себорейным дерматитом,периоральным дерматитом, фотодерматитом, acne vulgaris и др. и дает схожуюклиническую картину, проявляющуюся впокраснении лица. В средепрактикующих врачей и исследователей отсутствует единое мнение о том,какие симптомы считать начальными признаками розацеа, а какие – вариантомнормы.
Например «розовые щеки» и единичные расширенные сосуды кожилица могут быть и у здоровых людей. Однако, известно, что розацеа чащевстречается у светлокожих людей с I и II (реже III) фототипами по Фицпатрику[45].Это довольно распространенный дерматоз, занимает 7-е место по частотесреди других кожных заболеваний [92]. Пик заболеваемости приходится на 4050 лет, женщины страдают чаще мужчин, однако наиболее тяжелая его форма ринофима (а также другие "фимы": отофима, гнатофима, блефарофима,метафима) - встречается почти исключительно у представителей "сильного14пола" [121], у женщин такие проявления являются казуистикой [127, 11, 91].Однако, розацеа может встречаться и у людей более младшего возраста [87]эритема лица отмечается у 1,65% лиц в возрасте 12-20 лет [153].Несомненно, розацеа является «социальным» заболеванием, так как еепроявления затрагивают лицо, особенно «выступающие» участки: щеки, нос,подбородок и лоб.
Лицо является для человека «визитной карточкой» вобществе, важнейшим «инструментом» для встраивания в социум, и, какговорили великие, «зеркалом души». Кожа лица составляет 10% площади тела,и, без преувеличения, при возникновении различных высыпаний на этомучасткеснижаетсякачествожизнипациента,ведеткразличнымпсихоэмоциональным расстройствам.В недавнем (2015 г.) крупном международном исследовании, в которомучаствовало 6831 человек, было показано, что покраснение лица ассоциируетсяу людей с «плохим здоровьем» и «отрицательными чертами характера», что, всвою очередь, вносит негативный вклад в эмоциональную и социальную сферыжизни больных, отражается на их работоспособности и социальном поведении.Пациентам с розацеа приходится бороться с предрассудками, связанных спервичным негативным впечатлением от их внешности на окружающих [105].Розацеа – сложное, многофакторное, хроническое, устойчивое к терапиии «противоречивое» заболевание, так как по многим вопросам мнения ученых иисследователейрасходятся.Этиологиярозацеадосихпоростаетсянеизвестной, однако, в последних исследованиях зарубежных авторов основноеместо отдается нарушениям в иммунной системе (точнее, в системе«врожденного иммунитета») [151, 85, 150].
В частности, повышается уровенькателицидина и IL-1b, что запускает воспалительную реакцию с вовлечениемнейтрофилов. Также показано вовлеченность в процесс Т-клеток и дендроцитов[137]. Кателицидины - семейство многофункциональных белков, которыеобеспечивают защиту первой линии в коже против инфекционных агентов. Онивызывают местные воспалительные реакции и ангиогенез, воздействуянепосредственно на эндотелиоциты и иммунитет кожи. Установлено, что в15коже больных розацеа уровень кателицидинов повышен в 10 раз (по сравнениюс кожей здоровых лиц) и в 10 000 раз повышен уровень протеаз, которыеактивируют кателицидины [136].
Вообще, работ по изучению иммунногостатусанемного,приэтомсведения,приводимыеисследователями,противоречивы. В одних трудах сообщается о том, что в сыворотке кровипациентов обнаруживают антитела к коллагену типа IV, циркулирующиеиммунные комплексы (причем уровень последних увеличен в 3 раза у более,чем 50% больных розацеа [25]), а также достоверное увеличение CD3 и CD4 Тлимфоцитов на фоне уменьшения количества CD8 Т-лимфоцитов, чтосвидетельствуеторазвитииаутоиммунныхреакций[125].Вдругихисследованиях показано, что клеточный иммунитет у таких пациентовнаходится в пределах нормы, а компоненты иммунных комплексов лишьсопровождают процесс [79].Патофизиология розацеа многообразна, традиционно в первую очередьрассматриваются сосудистые нарушения [82, 125, 121, 24, 13, 21, 78], чтопроявляется в повышенной реактивности сосудов кожи лица (по этому пунктумнения всех исследователей совпадают).
При том особую роль играетперераспределение кровотока и его замедление, в дальнейшем переходящее встаз в области v.facialis и v. angularis. По некоторым данным, патогенеззаболевания представляется следующим образом: из-за нарушения сосудистойрегуляции возникает спазм артериол и дилатация вен, что приводит ктрофическим нарушениям эпидермиса, дермы, коллагеновых волокон и сальноволосяных фолликулов, сопровождающиеся воспалительной реакцией [75].Во многих исследованиях подтверждается, что при розацеа отмечаютсяаномалииэндотелиякапилляров.Вчастности,приизученииэндотелийзависимого и эндотелийнезависимого расширении сосудов, былоустановлено его нарушение во всех стадиях розацеа [38].
Это отчастиподтверждаетсягистологическимиматериалами:внихопределяетсядегенерация дермального матрикса и повреждение эндотелия сосудов.Факторы, которые способствуют дегенерации матрикса, включают нарушение16проницаемости сосудов [149].В последних исследованиях была установлена роль фактора ростасосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor – VEGF) в патогенезерозацеа [72, 53]. Кератиноциты вырабатывают VEGF под действиемпровоспалительныхцитокинов.VEGFвзаимодействуетсрецепторамиэндотелия кровеносных сосудов, усиливает расширение сосудов и ихпроницаемость, что приводит к стойкому приливу крови к коже лица,субъективно пациенты ощущают жжение и покалывание.
Фактор ростасосудистого эндотелия вызывает деградацию волокон дермы, вызывает атониюсосудов кожи и повышает их хрупкость[29]. Было показано, что уровень VEGFв сыворотке крови больных розацеа достоверно выше, чем в сыворотке кровиздоровых людей, при этом прослеживается прямая зависимость высоты этогоуровня с длительностью течения патологического процесса[134].При дальнейшем изучении патогенеза заболевания из разных научныхисточников возникает следующая проблема: нечеткость классификацийфакторов, влияющих на развитие данного патологического процесса. И хотямногие авторы подразделяют эти факторы на экзогенные и эндогенные,зачастуюсмешиваютосновнойпатогенетическийпроцесс(изменениереактивности сосудов кожи лица) с второстепенными [95, 125, 20].1.2.
Патогенез розацеаТем не менее, большинство исследователей солидарны, что на развитиеболезни влияют те факторы, которые провоцируют прилив крови к лицу:- - эндогенные факторы: микроорганизмы (Demodex folliculorum и brevisи др.), патология пищеварительного тракта и гепато-билиарной системы(заболевания, ассоциированные с Helicobacter pylori [110, 117, 30, 129, 123],патология эндокринной системы (в частности, приливы в менопаузе),патология сально-волосяного аппарата и себорея (по некоторым данным –повышениепорфириноввсекретесальныхжелез,чтоведеткфотодинамическому повреждению кожи [48], заболевания нервной системы[43], влияние каллекриин-кининовой и свертывающей системы крови [95].17-экзогенные:алиментарные (алкоголь, горячая, пряная пища,),солнечное излучение, ветер, низкая и высокая температура воздуха, физическаянагрузка, эмоциональное напряжение, некоторые косметические средства,местные раздражающие вещества, длительное применение стероидных мазей[95, 97, 38].Вопрос о роли клещей рода Demodex в развитии заболевания не решен идо сих пор дискутируется.
По мнению одних исследователей, иногдапервичным является собственно розацеа, а патогенный клещ лишь осложняетее течения, но встречается и розацеоподобная форма демодекоза [32].Некоторыеотягощающегоисследователифактораврассматриваютразвитиидемодексзаболевания,которыйвкачествеоказывает«раздражающее» действие на сально-волосяные фолликулы [25, 63, 55]. Впоследнее время патогенетическое значение клеща ставится под сомнение, таккак Demodex folliculorum является условно-патогенным микроорганизмом, врезультате длительного симбиоза (равновесия) между клещами и клеткамикожи человека возникает бессимптомное носительство [96], однако, поддействиемнеблагоприятныхфакторовравновесиеможетнарушаться,увеличивается количество особей клеща, утяжеляется течение розацеа [9].Таким образом, по последним данным, проявления симптомов розацеа даетблагоприятную «почву» для развития демодекоза, а не наоборот.В ряде работ рассматривается роль бактерии Bacillus oleronius впатогенезепапуло-пустулезнойрозацеасрекомендациямивключенияантибактериальных средств в схемы лечения; также некоторые авторыопределили белки теплового шока (HSP) и антигены к липопротеидам Bacillusoleronius [152].
Липопротеиды бактерий и бели теплового шока стимулируютToll-подобные рецепторы (TLRs). Внеклеточные HSP могут стимулироватьвыработку цитокинов из моноцитов (фактор некроза опухоли - ФНО,интерлейкины 6 и 1β), что обеспечивается Toll-подобными рецепторами 2 и 4 иактивацией NFχB [126, 4].Также остается обсуждаемой роль Helicobacter Pylori в развитии розацеа18[47, 112].
Считается, что этот микроорганизм, присутствующий в слизистойоболочкежелудка,(пентагастрин,стимулируетвазоактивныйвыработкуинтестинальныйвазоактивныхпептид),пептидоввазоактивныхмедиаторов (гистамин, простогландины, лейкотриены, различные цитокины),способствующие возникновению приливов к коже лица. Однако, былоустановлено, что эти медиаторы выявляются лишь в том случае, еслихеликобактер продуцирую специфический цитотоксин CagA или VacA) [142].Одним из подтверждением данного тезиса служит то, что высокаяэффективность тетрациклинов и метранидазола при розацеа и обусловленачувствительностью к ним хеликобактера [38]. Вместе с тем, патологияжелудочно-кишечного тракта часто наблюдается у лиц, не страдающихрозацеа; по последним данным 50% населения Земли являются носителямиHelicobacter pylori [34].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
