Диссертация (1140160), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Следует отметить, что согласноданным WHO 2013 г., наибольший риск возникновения РШМ имеет место ввозрасте от 30 до 49 лет [80].Сравнительный анализ наследственной отягощенности пациенток выявилповышение предрасположенности к злокачественным опухолевым процессам, втом числе к раку органов репродуктивной системы, у женщин с CIN III иинвазивным плоскоклеточным РШМ. Безусловно, РШМ — не наследственнообусловленное заболевание, но генетический фактор может иметь значение впроцессе ее злокачественной трансформации, при этом его действие не означаетпередачи самого заболевания по наследству. Наследственный фактор, какправило, реализуется через механизм предрасположенности к болезни, когда теили иные наследуемые адаптативно-защитные механизмы не в состояниипротиводействовать экзогенным канцерогенным воздействиям [43].Сравнительный анализ частоты и длительности табакокурения позволилобнаружить зависимость между длительностью табакокурения и степеньюпрогрессирования патологии ШМ (r=0,4176, р<0,0001).
Наиболее наглядно даннаязависимость проявлялась у женщин, курящих более 7 лет и не менее 10 сигарет вдень. Согласно данным многочисленных исследований, у курящих женщин посравнению с некурящими в 2–3 раза выше риск развития РШМ [111, 203].Выявлено значительное преобладание постабортных и послеродовыхтравматических повреждений ШМ в анамнезе у женщин с CIN III и инвазивнымРШМ по сравнению с пациентками первых трех групп. Травматическиеповреждения ШМ с дальнейшей ее деформацией приводят к нарушениюфизиологического барьера, сопровождающегося снижением местного иммунитетаи созданием условий для проникновения инфекции [43].
Согласно данным рядаавторов, предрак и РШМ часто формируются на фоне постабортной ипослеродовой рубцовой деформации ШМ и эктропиона [43, 48].161Анализ клинической картины у больных с патологическими процессамиШМ свидетельствует о том, что клиническая симптоматика у пациенток сзаболеваниями ШМ, как правило, бывает обусловлена наличием сочетаннойпатологии матки (эндо- и миометрия). Сочетание миомы матки с аденомиозоми/или гиперпластическим процессом эндометрия у пациенток с CIN III и РШМвстречалось значительно чаще по сравнению с частотой встречаемостисочетанной патологии матки у женщин групп сравнении.
Данный факт, повидимому,обусловленвзаимостимулирующимвлияниемпатологическихпроцессов эндо- и миометрия на состояние ШМ, которое реализуется черезмеханизмы межклеточных взаимодействий факторов роста. Согласно даннымИ.С. Сидоровой и соавт. [60, 62], существуют значимые различия в частотевозникновения СIN у женщин с сочетанной по сравнению с изолированнойпатологией матки (р<0,001), относительный риск (ОР — 6,1) возникновения CIN уженщин с сочетанной патологией матки (миома матки, аденомиоз, гиперплазияэндометрия) в 6,2 раза выше, чем у женщин с любым изолированнымзаболеванием матки (среднее ОР — 0,98) [60, 62].Заслуживают внимания полученные нами данные о возрастании частотымикст-инфекций (сочетание 3 и более), а также рецидивирующего бактериальноговагиноза в группах сравнения (от 1 к 5) у обследованных больных.
Выводыдругих многочисленных исследований свидетельствуют о том, что наличиемикст-инфекций может способствовать развитию дистрофических изменений вмногослойномплоскомэпителии,нарушениюмежклеточныхконтактов,лейкоцитарной и лимфоцитарной инфильтрации стромы [20, 40, 51, 63, 66, 70, 71].Результаты систематического обзора, проведенного Murta E.F., Souza M.A.,Araújo Júnior E. [176], подтверждают значимую связь между бактериальнымвагинозом и CIN. Биохимические изменения вагинальной секреции у женщин сбактериальным вагинозом включают производство метаболитов, таких какпропионат и бутират, способных вызывать повреждение эпителиальных клеток;кроме того, анаэробы, ассоциированные с бактериальным вагинозом, выделяютлетучие амины (особенно путресцин, триметиламин и кадаверин), далее162формируются нотрозамины — комплексы с нитритами (продуцируемыебактериями из нитратов), которые обладают канцерогенными свойствами [93,176].
Кроме того, существуют данные, свидетельствующие о том, что H2O2,продуцируемая лактобациллами и пероксидазой, и последующее образованиехлорноватистой кислоты (HOCl) во влагалище здоровых женщин, представляетсобой естественную противоопухолевую систему [86].В собственном исследовании была выявлена высокая частота хроническогоцервицита у женщин с СIN III (59,5% и 86,4% соответственно) относительноданного состояния в группах сравнения. По данным некоторых авторов[32], у47,1% больных хроническим цервицитом имеет место инфицированность ВПЧВР. Согласно мнению ряда других авторов, хронический цервицит являетсяодним из основных экзогенных факторов, способствующих развитию дисплазий иРШМ [5, 66].Женщины c CIN III и инвазивным раком характеризовались раннимначалом половой жизни (до 18 лет, без применения барьерной контрацепции) иколичеством половых партнеров более 7 (с момента начала половой жизни).Взаимосвязь между инфицированием ВПЧ и беспорядочной половой жизньюбыла отмечена во многих других исследованиях [34, 36].В настоящей работе данные кольпоскопии и цитологического исследованияне использовались как возможные прогностические факторы течения заболеванийШМ с учетом того, что в качестве референтного метода применялось проводимоеморфологическое исследование.Сравнительный анализ инфицированности ВПЧ позволил выявить вкачестве значимых факторов прогрессирования неопластического процессаперсистенцию ВПЧ-ВР, вирусную нагрузку (ВПЧ-ВР) более 105 геномныхэквивалентов, а также одновременное сочетание двух и более типов ВПЧ-ВР.Данные литературы свидетельствуют, что однолетняя или двухлетняяперсистенция ВПЧ, в особенности 16 типа, является фактором высокого риска дляразвития CIN 3 или 3+.
В отсутствие лечения CIN 3 имеет вероятность163прогрессирования в инвазивный рак за 30-летний период приблизительно в 15–30% [43, 55, 64].Одновременное инфицирование несколькими типами ВПЧ в целомхарактерно для населения Европы и России, где его встречаемость составляет54% [56]. В исследованиях [55, 56] сочетанная ВПЧ-инфекция свойственна вбольшей степени больным с HSIL [58%], чем пациенткам с латентной ПВИ иLSIL [по 46%]. Вместе с тем Комарова Е.В., Минкина Г.Н. выявили, что 40,2%пациентоксинтраэпителиальнымипоражениямибылиодномоментноинфицированы несколькими типами ВПЧ, у 59,8% обнаружен один тип, причемстепень тяжести поражения не зависела от количества идентифицированныхтипов ВПЧ [28].Данные литературы также свидетельствуют о том, что вирусная нагрузкаассоциирована со степенью CIN, однако с указанием на то, что данный показателькак единственный маркер определения риска неопластической трансформациинедостаточно информативен [28, 55, 64].Частота случаев морфологически верифицированного CIN в анамнезе(данный факт регистрировали при запросе и пересмотре «стекол» препарата)возрастала в ряду сравниваемых групп женщин, что свидетельствовало овозможной его роли в прогрессировании патологического процесса ШМ.Используя метод Katz, был оценен относительный риск факторовпрогрессирования патологии и злокачественной трансформации ШМ дляклинико-анамнестических показателей по группам по отношению к 1 группе, наосновании чего нами были выделены основные факторы, соответствующиетакому критерию, как высокий показатель ОР (больше 1) с указанием 95% ДИ(относительный риск принимался статистически значимым при условии, чтонижняя граница 95% ДИ >1,0, р<0,05), который в дальнейшем был использован вформуле прогнозирования течения заболевания ШМ.Наиболее клинически и статистически значимыми факторами рискапрогрессированияпатологическогопроцессазлокачественной трансформации явились:ШМирискаразвития164вирусная нагрузка ВПЧ-ВР более 105 геномных эквивалентов;персистенция ВПЧ-ВР;ранее морфологически верифицированная CIN в анамнезе;микст-инфекции, передаваемые половым путем (3 и более);рецидивирующий бактериальный вагиноз;травматические повреждения ШМ (послеродовые, постабортные);возраст более 40 лет;раннее начало регулярной половой жизни (до 18 лет) без применениябарьерных методов контрацепции;более 7 половых партнеров (с момента сексуального дебюта);одновременное сочетание двух и более типов ВПЧ-ВР;хронический цервицит;наследственная отягощенность раком органов репродуктивной системы;наследственная отягощенность другими онкологическими заболеваниями;сочетание миомы матки с аденомиозом и/или гиперпластическим процессомэндометрия;табакокурение.Полученные результаты клинико-анамнестических и диагностическихособенностей в исследуемых группах больных позволили выявить статистическизначимые факторы риска развития злокачественной патологии ШМ.
Длядальнейшего усовершенствования подхода к формированию групп повышенногоонкологического риска нами был проведен следующий этап исследования,направленный на выявление патогенетических факторов риска развития РШМпутемдетальногоанализамолекулярно-биологическихособенностейсвышеуказанными клиническими факторами риска при патологических процессахШМ, ассоциированных с ПВИ.В настоящее время в разгадке причин возникновения и прогрессированияопухолевого процесса важное место принадлежит эпигенетическим изменениям.Эпигенетические технологии относятся к важнейшим инновациям, способным в165ближайшей перспективе достигнуть значительных успехов в борьбе и победе надраком [102, 105, 107, 120, 121, 138, 140, 153, 162].Согласно мнению многих современных исследователей, роль эпигенетики впрофилактике и лечении рака значительно весомее, чем значение генетики [168,169, 172, 195, 201, 223, 234, 235], в том числе и потому, что ферменты,обеспечивающиеперспективнымиобратимыемишенямиэпигенетическиедляизменения,противоопухолевойявляютсятаргетнойтерапии.К основным эпигенетическим процессам относятся ацетилирование гистонов иметилирование ДНК [133, 156 ,159, 160].Нами были оценены уровни экспрессий HDAC I, HDAC II и DNMT 1,DNMT2,атакжемаркеровпролиферации(Ki-67, р-53)врядуотдоброкачественных до неопластических процессов при заболеваниях ШМ,ассоциированных с ПВИ.Гистоновые деацетилазы (HDACs) включают семейство из 18 генов,которые подразделяются на 4 класса [132].
Классы I, II и IV относятся кклассическим и первоначально были обнаружены за счет их способностиполностью изменять злокачественный фенотип клеток в культуре [156,167]. Длявыявления особенностей процесса ацетилирования нами была проведена оценкауровней экспрессий HDAC 1 и HDAC 2, относящихся к 1 классу, в ткани ШМ приCIN I, CIN II, CIN III и инвазивном раке. Максимальные уровни экспрессийHDAC 1 и HDAC 2 имели место у больных с CIN III и инвазивным раком ШМ,что свидетельствовало о вовлечении ацетилирования гистонов в злокачественнойтрансформации ШМ.
C результатами нашего исследования согласуются данныеAnton M., Horký M., Kuchtícková S. [77], которые провели оценку ролиацетилирования гистонов в прогрессировании неопластического процесса ШМ,но в цервикальных мазках. Для исследования были отобраны мазки женщин ввозрасте от 20 до 46 лет, образцы включали 10 плоскоклеточных метаплазий, 20CIN I, 12 CIN II и 14 CIN III.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
