Диссертация (1140160)
Текст из файла
Федеральное государственное бюджетное образовательноеучреждение высшего образования Первый Московскийгосударственный медицинский университет имени И.М.Сеченова Министерства здравоохранения РоссийскойФедерацииНа правах рукописиКадырова Айзада ЭркинбаевнаКЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ШЕЙКИ МАТКИ,АССОЦИИРОВАННЫХ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙИНФЕКЦИЕЙ14.01.01. — «Акушерство и гинекология».Диссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:д.м.н., профессорУнанян А.
Л.Москва – 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ. АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................... 4ГЛАВА 1. Современное состояние проблемы заболеваний шейки матки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией (обзорлитературы)………………………………………………………………………..101.1. Современные клинические аспекты профилактики рака, скрининга,тактики ведения и лечения при заболеваниях шейки матки, ассоциированныхс папилломавирусной инфекцией ………………………………………………... 101.2. Патогенетические механизмы заболеваний шейки матки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией: реалии и перспективыизучения проблемы….……………...…………………...........................................21ГЛАВА 2. Общая характеристика обследованных больных и методыисследования………………………………………………………………………..
332.1. Дизайн исследования………………………..………………………………...332.2. Общая клиническая характеристика больных……………………………....352.3. Методы и объем исследования…………………………………………….....492.4. Методы статистического анализа………………………………………….....68ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований……………………………723.1. Клинико-анамнестические особенности при заболеваниях шейки матки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, в обследованныхгруппах больных…………………..…………………………………………….....723.2. Молекулярно-биологические особенности процессов ацетилирования,метилированияипролиферациипризаболеванияхшейкиматки,ассоциированных с папилломавирусной инфекцией …………………………...1163.3.
Особенности тактики ведения и формирование групп риска попрогрессированиюпатологическогопроцессаизлокачественнойтрансформации при заболеваниях шейки матки, ассоциированных спапилломавирусной инфекцией.…………………………………………………133ГЛАВА 4. Заключение. Обсуждение полученных результатовисследования………………………………………………………….... ………….
158ВЫВОДЫ…………………...……………………………………………………1753ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………......177СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………….....................178СПИСОК СОКРАЩЕНИЙВПЧ — вирус папилломы человекаВПЧ-ВР — вирус папилломы человека высокого онкогенного рискаДИ — доверительный интервалМПЭ — многослойный плоский эпителийПЦР — полимеразная цепная реакцияПВИ — папилломавирусная инфекцияРШМ — рак шейки маткиШМ — шейка маткиAIS — adenocarcinoma in situASCUS — atipical squamous cells of undertermined significanceCIN — cervical intraepithelial neoplasiaCIS — carcinoma in situDNMT — ДНК-метилтрансферазаHDAC — гистондеацетилазаiHDAC — ингибитор гистондеацетилазыHPV — human papillomavirusHSIL — high-grade squamous intraepithelial lesionsKi-67 — маркер пролиферацииLSIL — low-grade squamous intraepithelial lesionsSIL — squamous intraepithelial lesionsTBS — Bethesda systemр-53 — маркер пролиферацииРАР-тест — тест по ПапаниколауWHO — World Health Organization4ВВЕДЕНИЕ.
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.Заболевания шейки матки (ШМ), ассоциированные с папилломавируснойинфекцией (ПВИ), представляют собой одну из наиболее актуальных проблемсовременной гинекологии ввиду высокой частоты встречаемости (в структурегинекологической заболеваемости — от 20 до 45%) и способности неуклонногопрогрессирования патологического процесса [4, 6, 8, 10, 28, 43, 48, 55, 64].Значительное место в структуре патологии ШМ занимают цервикальныеинтраэпителиальныенеоплазии(CIN),которыенередкоподвергаютсямалигнизации [22, 30, 58, 65].
Особую значимость приобретают вопросыонкологической трансформации ШМ у больных репродуктивного возраста сучетом предстоящей реализации детородной функции [55]. В России за последние15 лет отмечается увеличение доли запущенных случаев рака шейки матки (РШМ),который занимает второе место (после рака молочной железы) в структурезлокачественных опухолей в репродуктивном возрасте у женщин [3, 5, 7, 11, 15, 44,72, 73].Существующая в настоящее время тактика ведения и лечения привыявлении CIN различна и варьируется от наблюдения с применением ВПЧтестирования и цитологического контроля до первичной, повторной эксцизии идаже гистерэктомии.
Вместе с тем причина столь разной тактики ведения невсегда однозначна и нуждается в патогенетическом обосновании с цельювыявленияиподборанаиболееэффективныхподходоввреализациидифференцированной тактики.Рецидивы после хирургического лечения CIN составляют 5—31% ипреимущественно проявляются в течение первых двух лет после операции [90,114, 134, 139]. Резидуальная болезнь выявляется примерно у половины больных, укоторых в краях резецированной ткани имеет место неопластический процесс, ав остальных случаях атипичные изменения в остаточной части ШМ способнысамостоятельно регрессировать.
Вместе с тем отсутствие атипичных клетокв краях удаленной ткани не исключает повторного развития неопластического5процесса.Внастоящеевремясуществующиеметодыпрогнозированиянедостаточно эффективны в оценке характера дальнейшего течения CIN, в связис чем принципы формирования групп повышенного онкологического рискатребуют дальнейшей разработки.К сожалению, на сегодняшний день данные лишь анамнеза, общих клиниколабораторныхиинструментальныхметодовисследованиянедостаточнопродуктивно позволяют оценивать риск развития онкопатологии ШМ.Успехи последних лет в области молекулярной медицины диктуютнеобходимость в уточнении и пересмотре ряда аспектов, касающихся выявленияклинико-молекулярныхфактороврискапрогрессированияпатологическихпроцессов ШМ, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ).В последнее время все более очевидным становится то, что в процессеканцерогенеза чрезвычайно важную роль играют эпигенетические изменения[75, 84, 85, 137].Одним из основных эпигенетических событий, необходимых для развитияопухоли, является ацетилирование гистонов и метилирование генов-супрессоровопухолевого роста, которые представляют собой наиболее ранние событияв процессе канцерогенеза [17, 39, 61].
Однако выявление их особенностейв развитии прогрессирования патологических процессов ШМ требует дальнейшихисследований ввиду недостаточного количества работ в данном направлении.Важно отметить, что именно сочетанное использование клинических данных,морфологическогоанализаирезультатовмолекулярно-биологическихисследований наиболее перспективно в обнаружении максимально обоснованных инаиболее ранних прогностических маркеров злокачественной патологии, чтоопределяетпотребностьдальнейшегопоискапатогенетическихмаркеровпрогрессирования предраковых процессов ШМ.Цель исследования.Определить клиническое значение эпигенетических маркеров у пациентокрепродуктивного возраста при заболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.6Задачи исследования.1.Выявитьклиническинаиболеезначимыефакторырискапрогрессирования патологических процессов, ассоциированных с ПВИ, иразвития злокачественной трансформации ШМ у женщин репродуктивноговозраста по мере их важности с учетом статистического анализа.2.Изучитьрольиособенностиацетилированиягистоновпризаболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ, на основании характеристикиммуногистохимических экспрессий гистондеацетилаз (HDAC 1, HDAC 2) в рядуот доброкачественных до неопластических процессов ШМ.3.ИммуногистохимическиоценитьуровниэкспрессийДНК-метилтрансфераз (DNMT1, DNMT2) и маркеров пролиферации (Ki-67, р-53) призаболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.4.Разработать патогенетически обоснованный подход к формированиюгрупп повышенного онкологического риска на основании анализа и сопоставленияклиническихиэпигенетическихпоказателейпризаболеванияхШМ,ассоциированных с ПВИ.Научная новизна.Полученные результаты исследования позволяют расширить теоретическиепредставления о значении эпигенетических изменений при заболеваниях ШМ,ассоциированных с ПВИ.Впервые выявлены частота и особенности эпигенетических нарушений убольныхрепродуктивноговозрастаспатологическимипроцессамиШМ,ассоциированными с ПВИ: доброкачественные заболевания; СIN I; CIN II; CIN III;инвазивный плоскоклеточный РШМ.Установлены факторы риска и определена их значимость в развитиизлокачественной трансформации ШМ на основании статистического анализаклинико-анамнестических данных и эпигенетических показателей.7Разработан индивидуальный (персонализированный) способ определенияриска злокачественной трансформации ШМ (низкий, высокий) на основаниивыявленныхклиническихпрогрессированиеосуществленияиэпигенетическихпатологическогодифференцированногопроцесса,подходафакторов,чтоквовлеченныхсоздаеттактикевосновудляведенияпризаболеваниях ШМ, ассоциированных с ПВИ.Практическая значимость работы.В результате проведенной работы определена прогностическая значимостьэпигенетических изменений при патологических процессах ШМ, ассоциированныхс ПВИ.Выявленныеклинико-эпигенетическиефакторырискаразвитиязлокачественных новообразований ШМ у пациенток с вирус-ассоциированнымипатологическими процессами репродуктивного возраста явились основанием дляформирования групп повышенной онкологической настороженности, что в рядеслучаев может послужить основой для дифференцированного подхода к тактикеведения таких больных.Обнаруженные особенности ацетилирования гистонов и метилирования припатологических процессах ШМ открывают перспективы для разработки новыхпрактических подходов к патогенетической профилактике РШМ, заключающихся вразработке и применении препаратов, способствующих деметилированию иингибированию деацетилирования.Личный вклад автора.Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования,диссертант принимал непосредственное участие в обследовании и лечениипациенток с заболеваниями ШМ, ассоциированных с ВПЧ.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
