Диссертация (1140160), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Рецидивы, как правило, возникают в течениепервых 2 лет после операции [35, 55]. Следует иметь ввиду, что патологическийпроцесс может локализоваться вне зоны трансформации и, соответственно, бытьпричиной рецидивирования болезни. У женщин, лечившихся от CIN, имеет местопятикратновысокийрискинвазивногопроцесса,поэтомусчитаетсяцелесообразным наблюдение женщин после лечения CIN в течение 10 лет [55].172В то же самое время существующая в настоящий момент дальнейшаятактика ведения и терапии при выявлении CIN 2 или CIN 3 в краяхрезецированнойтканиразлична:отнаблюдениясприменениемВПЧ-тестирования и цитологического контроля до повторной эксцизии и дажегистерэктомии [139, 178, 238].На сегодняшний день не существует метода, позволяющего эффективнопрогнозировать дальнейшее течение CIN I, в связи с чем алгоритм веденияпациенток с СIN I также четко не определен.
При СIN I наиболее распространеныдва тактических варианта: первый — эксцизия, второй — наблюдение сцитологическим контролем через 6 и 12 мес. или ВПЧ-тестирование через 1 год[55]. Предпочтение тому или иному подходу к терапии и тактике ведения при CINI отдается с учетом многих факторов: возраст, длительность патологическогопроцесса ШМ, данные кольпоскопии и др. Безусловно, аналогичный подход невсегда может обусловливать выбор наиболее эффективного варианта тактикилечения и профилактики заболеваний ШМ, ассоциированных с ВПЧ, вследствиенедостаточной информативности данных в целом.Результаты наших исследований могут внести определенный вклад врешение вопросов, связанных с определением тактики ведения и лечения убольных c СIN I, а также в случаях CIN I–III в крае резекции.
В частности, привыявлении высокого риска при СIN I следует рассмотреть возможностьпроведения эксцизии ШМ, а при обнаруженном низком риске допустима тактикадальнейшего наблюдения с применением цитологического контроля и ВПЧтестирования и типирования.
В случае остаточного CIN в резецированных краях ипри определении высокого риска предпочтение следует отдавать повторнойэксцизии,аврядеслучаеврассмотретьцелесообразностьпроведениягистерэктомии. При выявленном низком риске рецидивирования процесса уженщин с остаточным CIN в резецированных краях допустима тактиканаблюдения.Такимобразом,приопределениитактикиведенияпациентоксзаболеваниями ШМ целесообразно установление степени риска злокачественной173трансформации (на основе разработанного нами способа определения клиникопатогенетических факторов риска) для последующего дифференцированного инаиболее обоснованного подхода, особенно в случаях, при которых существуюткрайне различные и не всегда обоснованные подходы к выбору тактики лечения иведения данной группы больных.Результатынашихперспективностьисследованийразработкиподтвердилинаправленияцелесообразностьтаргетнойтерапииипринеопластическом процессе ШМ, заключающегося в применении ингибиторовгистоновой деацетилазы (iHDAC).
Это группа небольших химических молекул,подавляющих деацетилирование гистонов. На клеточном уровне iHDAC имеютмножество биологических эффектов, таких как остановка клеточного цикла,апоптоз, клеточная дифференцировка и аутофагия. На молекулярном уровнеiHDAC, осуществляя гистоновое и негистоновое ацетилирование, индуцируютэкспрессию генов [76, 96, 151, 152, 163, 198, 223, 224].Ингибиторы гистоновой деацетилазы (iHDACs) представляют собой новыйкласс таргетных препаратов против рака и других болезней. Классы iHDACs,которыебылиидентифицированы,включают[222]:органическиегидроксиаминовые кислоты [например, трихостатин А (TSA) и suberoylanilidebishydroxamine(SAHA)],коротко-цепочныежирныекислоты(например,бутираты и вальпроевая кислота), бензамиды (например, MS-275), циклическиететрапептиды (например, трапоксин), сульфонамидные анилиды.Borutinskaite V.V., Magnusson K.E., Navakauskiene R.
[91] удалось выявить,что в клетках РШМ iHDAC BML-210 вызывает подавление опухолевого роста ииндуцирование апоптоза, что, соответственно, сопровождается понижениемуровняHDAC1и2классов.Этоможетявлятьсяважнойцельюфармакологического воздействия при лечении РШМ.Lin Z., Bazzaro M., Wang M.C. [157] выявили, что ингибиция HDACактивности может специфично вызывать гибель клеток РШМ посредствомблокирования сигнальной системы Е6 и Е7.
Продемонстрировано замедлениеопухолевого роста путем добавления iHDAC (трихостатин A и вориностат), что174сопровождалосьэлиминациейВПЧ-позитивных,нонеВПЧ-негативныхклеточных линий РШМ. ИГХ-подтверждением ингибирования опухолевогопроцессаШМявилось подавление экспрессииHDAC1/HDAC2прицервикальной дисплазии или цервикальной карциноме по сравнению снормальными клетками эпителия на фоне введения бортезомиба и трихостатина.Несмотря на общую способность всех классов iHDACs способствоватьацетилированию гистонов, каждый класс iHDACs имеет индивидуальнуюактивность в отношении сигнальной трансдукции и индукции дифференцировкии/или апоптоза клеток.Согласно мнению Chavez-Blanco A., Segura-Pacheco B., Perez-Cardenas E.[104], прогрессирование РШМ связано с эпигенетическими изменениями, такимикак отклонение от нормы активности HDAC.
Авторами было доказано, чтовальпроевая кислота является эффективным iHDAC, посредством чего вызываетдифференцировку опухолевой клетки, остановку её роста и апоптоз. 12 пациентовс недавно диагностированным РШМ были отобраны для исследования. Послебиопсии опухоли и забора анализов крови им было проведено лечениевальпроатом магния в следующих дозировках (по 4 пациента): 20мг\кг, 30 мг\кг и40 мг\кг перорально в течение 5 дней. На 6 день повторялись анализы крови ибиопсия, после чего исследование завершалось.
Ацетилирование гистонов H3 иН4 в опухоли, а также активность HDAC оценивались с помощью иммуноблота иколориметрического исследования HDAC соответственно. Уровни вальпроевойкислоты оценивались в крови на 6 день, когда достигался стабильный уровень.Токсичность лечения оценивалась в конце периода исследования. Все пациентызакончили исследовательское лечение. Средняя суточная доза для всех пациентовсоставила 1890 мг. Исходя из назначенных доз 20, 30 и 40 мг, суточные дозысоставили 1245, 2000 и 2425 мг соответственно. 10 пациенток были оценены вотношении Н3 и Н4-ацетилирования и активности HDAC. После лечениянаблюдали гиперацетилирование Н3 и Н4 в опухолях 9 и 7 пациентоксоответственно,тогдакаку6пациентокбылозафиксированогиперацетилирование в обоих гистонах.
Уровни вальпроевой кислоты в175сыворотке крови колебались от 73,6 до 170,49 microg/mL. Активность деацетилазв опухолях уменьшилась у 8 пациенток (80%), тогда как у двоих былозафиксированоумеренноеувеличениеилиотсутствиеизменений.Былаустановлена статистически значимая разница между уровнями активности HDACдо и после лечения (0,36 против 0,21 соответственно, p< 0,0264). В заключенииавторы исследования свидетельствуют, что вальпроат магния в дозах от 20 до40 мг\кг приводит к ингибированию деацетилазы и гиперацетилированиюгистонов в тканях РШМ.В настоящее время представление о множестве различных по составуклассоввеществ,которыеингибируютацетилированиегистоновыхинегистоновых белков, продолжает интенсивно развиваться.В завершении следует отметить, что полученные результаты нашей работысоздают основу для реализации персонализированной стратегии прогнозированияи профилактики РШМ путем междисциплинарного подхода с использованиемклиническихданных,морфологическихисследованийирезультатовэпигенетических исследований.ВЫВОДЫ1.(поНаиболее клинически и статистически значимыми факторами рискастепенизначимости)прогрессированияпатологическогопроцесса,ассоциированного с ВПЧ, и риска развития злокачественной трансформации шейкиматки являются (с максимально высоким ОР >1 и с нижней границей 95% ДИ >1):вирусная нагрузка ВПЧ-ВР более 105 геномных эквивалентов; персистенция ВПЧВР; ранее морфологически верифицированная CIN в анамнезе; микст-инфекции,передаваемые половым путем (3 и более); рецидивирующий бактериальныйвагиноз; травматические повреждения ШМ (послеродовые, постабортные);возраст более 40 лет; раннее начало регулярной половой жизни (до 18 лет) безприменения барьерных методов контрацепции; более 7 половых партнеров (смомента сексуального дебюта); одновременное сочетание двух и более типов176ВПЧ-ВР; хронический цервицит; наследственная отягощенность раком органоврепродуктивнойсистемы;наследственнаяотягощенностьдругимионкологическими заболеваниями; сочетание миомы матки с аденомиозом и/илигиперпластическим процессом эндометрия; табакокурение.2.Показатели экспрессий HDAC 1, HDAC 2 возрастают в ряду отдоброкачественных процессов ШМ до CIN тяжелой степени, что свидетельствуетововлеченностиацетилированиягистоноввпрогрессированииВПЧ-ассоциированного патологического процесса и злокачественной трансформацииШМ.3.УровниэкспрессийDNMT 1, DNMT 2, а также маркеровпролиферации (Ki-67, р-53) характеризуются увеличением их показателей,достигающих максимального значения при CIN тяжелой степени.4.Сочетанное определение клинических и молекулярно-биологическихособенностей с использованием многофакторного анализа методом бинарнойлогистической регрессии позволило разработать способ определения степенириска прогрессирования патологического процесса, ассоциированного с ВПЧ, излокачественной трансформации ШМ, и научно обоснованно сформироватьгруппы пациенток низкой и высокой степени онкологического риска.
Частотарецидивирующих CIN характеризуется сильной корреляционной зависимостью состепенью возрастания выраженности неопластического процесса, а больные срецидивирующими CIN после остаточной неоплазии в крае резекции относятся кгруппе высокого риска по прогрессированию предракового процесса излокачественной трансформации ШМ.177ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИДля осуществления индивидуального (персонализированного) подхода призаболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией,целесообразно проведение комплексного клинического обследования с определениемэпигенетическихособенностей,нарядусоценкойклинико-анамнестическихпоказателей, и в итоге с определением групп повышенного или пониженногоонкологического риска.Тактика ведения и лечения у больных с CIN, в частности при CINI, а такжев случаях CIN в крае резекции должна базироваться на определении степени рискапрогрессирования патологических процессов, ассоциированных с папилломавируснойинфекцией, и развития злокачественной трансформации шейки матки.У пациенток с CIN I при определении высокой степени риска злокачественнойтрансформации (p>0,5) тактика ведения должна базироваться на проведении болеерадикальных подходов (эксцизия).В случаях остаточного СIN в краях резекции после проведенной эксцизии иопределения высокой степени риска злокачественной трансформации (p>0,5) тактикаведения должна базироваться на проведении повторной эксцизии.Новым и перспективным направлением практической реализации эффективнойпрофилактикиракапапилломавируснойшейкиматкиинфекцией,ингибирующих гистон-деацетилазу.1(http://www.interlabservice.ru)2http://www.dna-technology.ru3http://www.sensitec.ru4http://www.fotek.ru5http://www.surgitron.ru6http://plasmamedical.ru/7https://www.karlstorz.comприявляетсязаболеваниях,поискиассоциированныхразработкаспрепаратов,178СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.Адамян Л.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
