Диссертация (1139774), страница 19
Текст из файла (страница 19)
и соавт. (2012), на фоне увеличенияиспользованиятипичныхатипичныхантипсихотиковнаблюдалосьувеличениеантипсихотиковиснизиласьцентральныхназначениячастотаназначенияхолиноблокаторов,антидепрессантовиоднако,стабилизаторовнастроения, а также возросла частота госпитализаций [272].Таким образом, в связи с данными исследований об отсутствиипреимуществ в эффективности, комплаентности при использовании атипичныхантипсихотиков по сравнению с типичными, с учетом серьезных соматическихосложненийиболеевысокойстоимости,необходимарационализацияиспользования атипичных антипсихотиков в психиатрической практике.Наше исследование выявило высокую распространенность превентивногоназначения ЦХ, в частности, тригексифенидила, которая составила 24,5% порезультатам анализа историй болезни с помощью методологии Глобальныхтриггеров, а также около 30% по данным СС.
Превентивное назначениекорректоров ЭПР оправдано при ожидаемом высоком риске их развития(развитие ЭПР в анамнезе, сопутствующая органическая патология ЦНС). Нонеобоснованно высокая частота превентивного назначения корректоров такжеможет быть связана с субъективностью принятия решения и сложившимисястереотипами назначения (82% психиатров используют личный опыт в качествепервого источника информации при выборе схемы лечения) [14, 132]. КорректорыЭПР тригексифенидил, бипериден в РКПБ назначались в субтерапевтическихдозах, в течение продолжительного, до нескольких месяцев, времени, чтоприводило к развитию серьезных соматических НПР, в том числе, со стойкимвредомздоровьюпациентов,врезультатехолиноблокирующейактивности.СогласноихпериферическойрекомендациямВОЗ,дляпредотвращения осложнений, ЦХ необходимо назначать короткими курсами сзаменой на другие препараты с корригирующей активностью.114Полученные нами данные о частоте назначения корректоров ЭПР в целомпо РКПБ с использованием базы данных АСУ и рассчитанные согласнометодологии ATC/DDD оказались сопоставимы, в связи с чем эти методы могутбыть рекомендованы к регулярному применению в психиатрическом стационаре сцелью скрининга частоты ЭПР и оценки динамики данного явления.Частота ЭПР среди пациентов, страдающих шизофренией, оцененная спомощью методологии Глобальных триггеров, была сопоставима с результатами,полученными при автоматизированном запросе из базы тдела АСУ.
В то жевремя, выявляемость ЭПР с помощью методологии Глобальных триггеров была в11,5 раз выше, чем с помощью метода СС. Кроме того, она позволила выявитьсерьезные НПР, вызвавшие угрозу жизни и стойкий вред здоровью пациентов.Триггер ЭПР «назначение ЦХ» имел высокую чувствительность (0,8652),специфичность (0,8821), PPV (0,77), NPV (0,93).
В исследовании, проведенном впсихиатрическом учреждении Сингапура, частота ЭПР составила около 7%,чувствительность триггера «назначение ЦХ» составила 0,17, а PPV — 0,52 [115]Различия могут быть связаны с тем, что в данном исследовании доля пациентов,страдающих шизофренией, составила 38%, в отличие от нашей выборки,состоявшей только из пациентов с этой нозологией.Такимобразом,методологияГлобальныхтриггеровможетбытьрекомендована для более детального анализа, активного мониторинга НПР иоценки рациональности фармакотерапии в психиатрическом стационаре. Дляоценки частоты ЭПР могут быть также использованы другие медикаментозныетриггеры, в частности, амантадин, толперизон, тизанидин, назначение витаминовгруппы В, которые также широко назначаются в психиатрической практике, в томчисле, при непереносимости ЦХ.ЭПР, большинство соматических НПР, седативные реакции и судорожныйсиндром относятся преимущественно к дозозависимым НПР типа А, которыеявляются предсказуемыми и предотвратимыми.
При индивидуализированномназначении антипсихотиков может быть снижена частота ЭПР и потребность вназначении ЦХ, а также частота осложнений, связанных с их назначением.115Генотипирование пациентов на носительство фармакокинетических ифармакодинамических полиморфизмов, в частности, полиморфизмов геновбиотрансформации ЛС, также является одним из способов персонализациифармакотерапии с целью повышения ее эффективности и безопасности. Вбиотрансформации многих антипсихотиков и антидепрессантов принимаетучастие изофермент цитохрома CYP2D6, кодируемый полиморфным геномCYP2D6.
В российской популяции, как и среди европейцев, наиболеераспространен аллель CYP2D6*4, ведущий к отсутствию синтеза фермента иснижению скорости биотрансформации ЛС-субстратов, в связи с чем мы оценилиполезность выявления данного полиморфизма для предупреждения ЭПР.Фармакогенетический тест считается применимым для клиническойпрактики при соблюдении нескольких условий, из которых основными являютсявыраженнаяассоциациямеждувыявляемымаллелеминежелательнымклиническим ответом (развитие НПР или недостаточная эффективность), частотавстречаемости аллеля в популяции не менее 1%, высокая чувствительность,специфичность, PPV и NPV теста [25, 233].В общей группе пациентов частота аллеля CYP2D6*4 составила 20,37%, чтовыше 1% и сопоставимо данными, полученными ранее в международных ироссийских исследованиях.
В группе пациентов с ЭПР частота аллеля CYP2D6*4составила 29,6%, по сравнению с 11,1% в группе пациентов без ЭПР (p=0,03).Также нами были выявлены статистически значимые (в 3,5 раза) различия вчастоте гетерозиготного носительства аллеля CYP2D6*4 (генотип 1846GA) (51,9% vs 14,8 % в группе пациентов с ЭПР и без ЭПР, соответственно, p=0,0084).Таким образом, мы выявили достоверную ассоциацию между носительствомаллеля CYP2D6*4 (маркер 1846G>A) и генотипом 1846GA и развитием ЭПР приприменении галоперидола в дозе до 20 мг/сут.С учетом полученных данных, при выявлении носительства аллеляCYP2D6*4 можно рекомендовать начальную дозу галоперидола с минимальнойдозы, регламентированной в инструкции.
С учетом неоднозначности клинических116рекомендаций, алгоритм дозирования должен быть разработан по результатамдальнейших проспективных фармакогенетических исследований.В наше фармакогенетическое исследование были включены пациентырусской и татарской национальностей. Ранее, в исследовании Мустафиной О.Е.были выявлены различия в частоте аллеля CYP2D6*4 у русских и татар, котораясоставила 17,2 и 9,5 %, соответственно [36]. В то же время, группы сравнениябыли сопоставимы по этническому составу, в связи с чем мы исключаемвозможность влияния этнического фактора на достоверность полученной намиассоциации ЭПР и носительства аллеля CYP2D6*4.Генотипирование на выявление носительства полиморфизма rs3892097 генаCYP2D6 (аллеля CYP2D6*4) (маркер 1846G>A) показало чувствительность 0,7;специфичность 0,11; PPV 0,44; NPV 0,27, что сопоставимо с данными другихфармакогенетических исследований ассоциации носительства аллеля CYP2D6*4 иразвития НПР [45].
Низкая специфичность данного теста объясняется влияниемна риск развития ЭПР при применении галоперидола множества факторов,помимо учтенных нами в критериях включения и исключения, в том числе,других «медленных» аллелей гена CYP2D6 и других генов биотрансформации,наличие которых мы не определяли(CYP1A2, CYP3A4), что являетсяограничением нашего исследования. Так, например, в нашем исследовании уодного из пациентов, имеющего генотип 1846АА (CYP2D6*4/*4), ЭПР ненаблюдались.Аналогичныерезультатыбылиполученыранеедругимиисследователями, которые пришли к выводу о целесообразности скрининговогогенотипирования по CYP2D6 у молодых пациентов, только начинающихантипсихотическую терапию [104].
В то же время, при применении биочипов,одновременно определяющих несколько полиморфизмов, чувствительность испецифичность генотипирования может приближаться к 100%, однако, этатехнология является очень дорогостоящей и требует также экономической оценкиее клинической эффективности [108].Частота встречаемости других «медленных» аллелей в российскойпопуляции составила, по различным данным, 0,4-2,86% для CYP2D6*3; 3% для117CYP2D6*10; 2,4 и 1,2% для CYP2D6*5 и CYP2D6*6, соответственно [4, 12, 119].Таким образом, максимальная суммарная частота этих аллелей не превышает10%. В то же время, нами не было найдено данных о частоте этих полиморфизмовсреди татар, что может быть целью наших дальнейших фармакогенетическихисследований.Известно, что частота аллеля CYP2D6*4 не отличается среди пациентов,страдающих шизофренией, и психически здоровых людей [9].
Таким образом,полученные нами данные о частоте аллеля CYP2D6*4 (20,37%) могут быть вцелом экстраполированы на население Республики Татарстан, представленноепреимущественно представителями русской и татарской национальностей (более90% населения).Генотипирование на наличие полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллельCYP2D6*4) и других «медленных» аллелей с целью профилактики ЭПР и другихдозозависимых НПР типа А целесообразно при назначении ЛС, которыеметаболизируются до фармакологически неактивных метаболитов (галоперидол).Рисперидон же с помощью изофермента цитохрома CYP2D6 гидроксилируется вактивный метаболит 9-ОН-рисперидон [70].
В одном из исследований частотаЭПР на фоне терапии рисперидоном была ниже у ММ по CYP2D6, по сравнениюс другими фенотипическими группами (50% vs 78%) [192]. Таким образом, толькорезультатов генотипирования по CYP2D6 недостаточно для принятия решения оподборе режима дозирования рисперидона. Для контроля эффективности ибезопасности терапии многими антипсихотиками-субстратами CYP2D6, включаягалоперидол,хлорпромазин,флуфеназин,перфеназин,рисперидон,рекомендованы методы фенотипирования и терапевтического лекарственногомониторинга(ТЛМ)[277].ТЛМявляетсясамостоятельнымметодомперсонализации терапии, а также может применяться для выявления пациентовкандидатов на генотипирование, что было показано, в частности, для рисперидона[175].Генотипирование на носительство CYP2D6*4 и других «медленных»аллелей гена CYP2D6 в психиатрической практике актуально в связи с участием118изофермента цитохрома CYP2D6 в биотрансформации не только антипсихотиков,но и многих антидепрессантов и других ЛС для лечения сопутствующейсоматической патологии, а также возможностью изменения его активности приодновременном назначении ЛС-ингибиторов CYP2D6, что у ММ приведет кболее выраженным клиническим последствиям.Нами было показано, что проблема безопасности антипсихотическойтерапии является комплексной, и требует повышения рациональности назначенияантипсихотиков и препаратов-корректоров ЭПР, учета возможных лекарственныхвзимодействий и генетических особенностей пациента.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
