Диссертация (1139716), страница 47

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 47)

отмечалась тенденция к увеличению заходов в открытые рукава в 3,5 раза и в закрытые – в 1,5 раза по сравнению с контролем, а получавших соединение 2.287 в дозах 1/10 и 1/100 от М.м. только в темные рукава в3342,0 и 2,5 раза, соответственно.2-[6-Метил-2,4-диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1ил]-N-(4-{1-[2-(4-фенилтиазол-2-ил)гидразоно]этил}фенил)ацетамид(2.187)оказал дозозависимый эффект. Так, в дозе 1/100 от М.м. в опытной группе статистически значимо в 7 раз возрастало время пребывания животных в светломотсеке, что говорит о снижение чувства тревожности, хотя время пребывания втемном отсеке осталось на уровне контрольного значения.

В дозе 1/200 отМ.м. соединение 2.187 проявило тенденцию к снижению времени пребыванияв темном отсеке и увеличению времени пребывания в центре.Остальные изучаемые соединения в данном тесте не оказывали существенного влияния на пοказатели пοведения живοтных.По результатам теста среди исследуемых соединений не обнаруженовеществ, проявляющих выраженную анксиолитическую активность. Однакосоединение 2.187 представляет интерес для дальнейшего изучения.В тестах «вращающийся стержень» и «вертикальный экран-сетка» оналичии миорелаксирующей активности и нейротоксичности судили поуменьшению времени удерживания (табл.

3.16).Биспиперазинометилпроизводное тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона2.68 снижает мышечный тонус, что может быть связано с прямым миорелаксирующим или седативным действием на ЦНС (на 14% статистически значимоуменьшало время удерживания животных на стержне и увеличивало количество соскользнувших мышей до 100 % по сравнению с контролем).Таблица 3.16Влияние новых производных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов на времяиммобилизации в тестах «вращающийся стержень» и «вертикальный экрансетка»Соединениедоза1Серия 1.контрольТест «вращающийся стержень»Время удерКол-во неудерж.живания, секмышейn/N%2171[167;180]34/6Тест «вертикальный экран-сетка»Время удерживаКол-во неудерж.ния, секмышейn/N%456767%180[180;180]0/6033512.491/102.511/102.681/10Серия 2.контроль2.1491/102.1491/1002.1491/2002.1671/102.1671/1002.1671/200Серия 3.контроль2.1591/102.1591/1002.1591/200Серия 4.контроль2.1801/102.1801/1002.1801/2002.2871/102.2871/1002.2871/200Серия 5.контроль2180[180;180]172[133;180]147*[94;163]180[167;180]180[170;180]180[172;180]180[180;180]180[167;180]180[180;180]180[172;180]180[169;180]180[167;180]180[180;180]180[172;180]180[171;180]180[180;180]180[170;180]180[180;180]180[167;180]180[180;180]180[172;180]180[180;180]341/617%4/667%6/6100%1/617%1/617%1/617%0/601/617%0/600/601/617%1/617%1/617%0/605180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]1/617%0/600/600/601/617%1/617%0/60180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]0180[180;180]0/6670/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/6033612.1781/102.1781/1002.1781/2002.2891/102.2891/1002.2891/200Серия 6.контроль2.1781/102.1781/1002.1781/200Серия 7.контроль2.1791/102.1791/1002.1791/200Серия 8.контроль2.1871/102.1871/1002.1871/200Серия 9.контроль2.1891/102.18911002.1891/2002180[180;180]180[170;180]180[180;180]180[167;180]180[173;180]180[180;180]180[171;180]180[167;180]180[163;180]180[172;180]180[180;180]180[174;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[171;180]180[180;180]180[180;180]340/601/617%0/601/617%1/617%0/601/617%1/617%1/617%0/600/601/617%0/600/600/600/600/600/600/601/617%0/600/605180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]180[180;180]670/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/600/60Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05 для U-критерия МаннаУитни).337Остальные соединения не влияли на время иммобилизации в тестах«вращающийся стержень» и «вертикальный экран-сетка», что указывает на отсутствие у данных соединений нейротоксичности и миорелаксирующего действия.В тестах «подвешивание за хвост» (TST) и «принудительное плавание поПорсольту» о наличии антидепрессивной активности исследуемых соединенийсудили по снижению времени иммобилизации (табл.

3.17).Таблица 3.17Влияние новых производных тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов на длительность иммобилизации в тестах «подвешивание за хвост» и «принудительное плавание по Порсольту»Соединение,дозаИммобилизация,с«Подвешиваниемышей за хвост»(TST)Иммобилизация,с«Принудительное плавание поПорсольту»Соединение,доза1Серия 1.контроль2.491/102.511/102.681/10Серия 2.контроль2.551/102.591/102.621/102.641/10Серия 3.контроль2.1261/102368[26;93]128*[96;142]160*[132;221]138*[112;162]-184,5[118;191]104[98;110]70[57;104]74[55,6;90,5]146[82;154]130[113;250]213[140;247]232[183;340]169[102;211]166[132;239]4Серия 6.контроль2.1591/102.1591/1002.1591/200Серия 7.контроль2.1801/102.1801/1002.1801/2002.2871/10137[57;161]94[57;128]160[146;166]224[55;310]93[51;105]210[137;211]2.1371/10-2.2871/1002.2871/200Серия 8.контрольИммобилизация, Иммобилизация,сс«Подвешивание«Принудительмышей за хвост» ное плавание по(TST)Порсольту»5642[29,5;123,8]43,6[22,7;67]53,5[40;62]87[55,8;120]132,8[100,3;148]145,9[143;166]185[174;236]228[202,6;266,5]80[57,7;94]74[23,5;97]84[49.6;110]54,8[24,7;125]134*[101;163]110,9[76.1;131]170,7[126,9;186,6]156,8[86.5;186]138,8[97,5;140,6]157[103;201,4]109,7[70;144]65[59;74,6]172*[126;217,5]135,9[124,8;145]56[28;104]164,6[129;207,4]33812.1451/102.1621/102.1651/10Серия 4.контроль2.1491/102.1491/1002.1491/2002.1671/102.1671/1002.1671/200Серия 5.контроль2.1871/102.1871/1002.1871/200299[52;152]53,5[20;84]52[41;160]3237[195;268]194[191;219]194[140;249]88,9[46,8;101]72[5;115]97,4[69;109,5]183,6[171;239]220[213;269]102[27;187]65[16,5;109,5]121.6[11,4;130]80.2[61,7;164]140[79,5;157,5]154[135,5;174]188,4[182;212,5]156[150;176,7]172,3[124,5;240]72[21,5;162]94[50;196]70[30;148]59,8[24;99,5]222.2[154;237]220[177;291]153[133;221]161[123;193]42.1781/102.1781/1002.1781/2002.2891/102.2891/1002.2891/200Серия 9.контроль2.1791/102.1791/1002.1791/200Серия 10.контроль2.1891/102.1891/1002.1891/200570[39;104]104[59,6;145,2]65,9[59;110]6204,8[157,5;216,2]147,3[129,3;209,8]112,7[51,7;136.4]26,5[24,5;52.5]75[46,5;103,6]44[12,5;86,1]189[142;206,6]228,4[228,4;240,1]152,6[136;159,8]88,85[37;123,8]80[40,5;102]62,8[39;105,8]103[74,7;131,6]168,5[116,8;207,5]170,5[156,8;225]181,8[128,7;185]140,8[115;144]76,3[60;128]88,7[37;116,8]71[54;118,8]63,5[36.3;80]258[163;274,4]211[198;219]205,5[196;225]207,5[189;217]Примечание: * - различия достоверны по сравнению с контролем (р<0,05 для U-критерия МаннаУитни).С5-Аминометилпроизводные 2.49, 2.51 и 2.68, содержащие тиетановыйцикл, в тесте TST характеризуются статистически значимым увеличениемвремени иммобилизации, что может быть связано с седативным действиемизучаемых соединений.

В тесте TST под влиянием тиетансодержащего Nацилгидразинилсукцинимида 2.287 в дозе 1/10 от М.м. также статистическизначимо повышалось время иммобилизации на 80%, а в тесте «принудительного плавания по Порсольту» в дозе 1/100 от М.м. - на 55%. Повышение времени иммобилизации может свидетельствовать о депрессогенном либо седативном действии соединения 2.287.339С5-Аминометилпроизводные 2.55, 2.59, 2.62 и 2.64, содержащие окисленный тиетановый цикл, в тесте TST на 43%, 52%, 60% и 20% соответственноуменьшали время иммобилизации по сравнению с контрольными животными,но статистически незначимо.

N1-(Аминооксоэтил)производные 2.126 и 2.137,N1-ацетанилидпроизводные 2.145, 2.162 и 2.165 тоже статистически незначимоснижали время иммобилизации на 27-62%. В тесте «принудительное плаваниепо Порсольту» данные соединения проявляли тенденцию к увеличению времени иммобилизации. Под влиянием N-(4-ацетилфенил)ацетамидов 2.149,2.159 и 2.167, тиосемикарбазонов 2.179 и 2.180, продуктов реакции Ганча2.187 и 2.189, тиетан-1-оксидосодержащего N-ацилгидразинилсукцинимида2.289 в данных тестах время иммобилизации оставалось на уровне контрольных значений. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии у изучаемых соединений антидепрессивного эффекта.Проведенный скрининг показал, что С5-аминометилпроизводные тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов обладают седативным действием. Выявленанекоторая корреляция между структурой и седативным действием в ряду С5аминометилпроизводных.

Установлено, что пиперазиновые производные более активны по сравнению с пиперидиновыми и морфолиновыми, а введение впиперазиновый цикл метильной группы приводит к исчезновению миорелаксирующего эффекта, характерного для биспиперазинометилпроизводного.При изучении зависимости «структура-активность» в ряду N1-ацетанилидпроизводных было установлено, что наиболее существенное влияние нахарактер психотропных свойств соединений оказывает степень окисленияатома серы в тиетановом цикле. N1-Ацетанилидпроизводные пиримидин2,4(1Н,3Н)-диона, содержащие тиетановый фрагмент, проявляют седативныйэффект. Наличие тиетан-1-оксидного и тиетан-1,1-диоксидного циклов в молекуле N1-ацетанилидов приводят к появлению психостимулирующего действия.Полученные результаты скрининга показывают перспективность дальнейших исследований психотропных свойств в ряду тиетансодержащих производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона.3404.6.

Характеристики

Список файлов диссертации