Диссертация (1139716), страница 49
Текст из файла (страница 49)
Наблюдение велось в течение 2-х месяцев с момента рождения. Соединение 2.33 вводили перорально в дозе 50 мг/кг беременным самкамбелых мышей на третий и десятый день беременности. Количество плодов(8,4±0,75), масса плодов (г) на седьмой (10,4±0,6), пятнадцатый (15,2±0,8),тридцатый (36,5±1,2) дни наблюдения не отличались достоверно от таковых уживотных контрольной группы (р>0,5). Дни отлипания ушных раковин, открывания глаз, появления условных рефлексов соответствовали физиологическим нормам. Дефектов развития не наблюдалось у мышей обеих групп.Такимобразом,впервыесинтезированный6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион (2.33) не кумулируется в организме лабораторных животных, не вызывает привыкания, не влияет на фертильность ипостнатальное развитие у мышей.347ВЫВОДЫ1.
Разработаны методы синтеза, изучены химические и фармакологические свойства N-(тиетан-3-ил)-, N-(1-оксотиетан-3-ил)-, N-(1,1-диоксотиетан-3ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов и их производных, что позволило получитьновые ряды реакционноспособных тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов, представляющих интерес в качестве потенциальных лекарственныхсредств, и расширить возмοжности дальнейшего синтеза ранее недοступныхвысокоэффективных, малотоксичных биологически активных соединений.2.
Впервые систематически исследованы реакции производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона с 2-хлорметилтиираном в протонных растворителях,протекающие с тииран-тиетановой перегруппировкой. Установлено, что приэквимольном соотношении реагентов в присутствии щелочи протекает тиирантиетановая перегруппировка и образуются 6-N-, N1- или N3-(монотиетан-3ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы, в случае 2-(метилтио)пиримидин-4(3Н)-она- смесь продуктов О4- и N3-тиетанилирования.
Методами 2D спектроскопииЯМР определено, что регионаправленность тиетанилирования производныхпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона зависит от строения заместителей в положенияхС2, С5и С6 пиримидинового цикла.3. Изучены реакции окисления N-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)дионов и выявлено, что в зависимости от избытка окислителя и длительностипроцесса образуются N-(1-оксотиетан-3-ил)- или N-(1,1-диоксотиетан-3ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы. Методами спектроскопии ЯМР 1Н и 13С показано, что полученные тиетан-1-оксиды существуют в виде смеси цис-,транс-изомеров с доминированием цис-изомера.4.
Разработаны эффективные методы синтеза аминометилпроизводных3-(тиетан-3-ил)-,3-(1-оксотиетан-3-ил)-и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов на основе изучения реакций аминометилирования. Установлено, что при взаимодействии 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1оксотиетан-3-ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)дионовсформальдегидомивторичнымиаминамиобразуютсяС5-348аминометильные производные. Взаимодействие с избытком пиперазина протекает по атомам С5 и N1 пиримидинового цикла с образованиембис(аминометил)производных, а с эквимольным количеством пиперазина образуются5,5ʹ-[(пиперазин-1,4-диил)диметил]бис[тиетанилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионы].5.
В результате исследования реакций алкилирования 3-(тиетан-3-ил)-, 3(1-оксотиетан-3-ил)-и3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-6-метилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов различными алкилирующими реагентами разработаны методы синтеза N1-замещеных производных, заключающиеся в алкилированииN3-(тиетан-3-ил)содержащихпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионовалкил-,алке-нилбромидами и йодидами в системе гидроксид натрия-ДМФА, а низкореакционными бензоилхлоридом, этиленхлоргидрином и производными 2хлоруксусной кислоты в системе карбонат калия-ацетонитрил.
Показано, чтоN1-ацетанилидпроизводные в кристаллах существуют в одной амидной Zформе, а в растворах ДМСО Е,Z-конформационное равновесие зависит отстроения фрагментов ариламинов.6. Разработаны методы синтеза солей и гидразидов 2-[6-метил-2,4диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]уксусных кислот, содержащих тиетановый, тиетан-1-оксидный, тиетан-1,1-диоксидный циклы. Установлено, чтогетерилацетогидразиды существуют в виде двух амидных конформеров.
Впервые получен ряд гидразонов и оксимов N-(4-ацетилфенил)ацетамида, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов. Наоснове тиосемикарбазонов показана возможность введения в структуру соединений разнообразных гетероциклических фрагментов (тиазолинового, тиазолидинового и тиадиазолинового) с сохранением тиетановых циклов.7. Разработаны селективные методы синтеза ацилгидразонов, Nацилпиразолов, N-ацил-5-гидроксипиразолинов, N,Nʹ-диацилгидразинов, Nацилгидразинилсукцинимидов на основании реакций ацетогидразидов, содержащих в ацетильной группе фрагменты 3-(тиетан-3-ил)-, 3-(1-оксотиетан-3-349ил)- и 3-(1,1-диоксотиетан-3-ил)-2,4-диоксотетрагидропиримидин-1-илов, скарбонильными соединениями, ангидридами и хлорангидридами карбоновыхкислот, малеимидами.
Установлено, что взаимодействие ацетогидразидов с βдикарбонильными соединениями протекает региоселективно, строение полученных гидразонов зависит от структуры β-дикарбонильной составляющей истепени окисления атома серы тиетанового цикла. Доказано, что ацилгидразоны в зависимости от строения илиденового фрагмента и степени oкисленияатoма серы тиетанового цикла существуют в виде смеси двух конформеровотносительно гидразидной связи одного ЕʹС=N-изомера или в виде смеси четырех стереоизомеров за счет конформационной и геометрической изомерии.8.
Получены неописанные ранее 6-аминозамещенные 1-(тиетан-3-ил)-, 1(1-оксотиетан-3-ил)-, 1-(1,1-диоксотиетан-3-ил)- и 1,3-диметилпиримидин2,4(1Н,3Н)-дионов нуклеофильным замещением атома хлора аминами, которые использованы в качестве синтонов для синтеза новых рядов аминосодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов – 5-нитрозопроизводных, N-пиперазинозамещенных. Предложен новый метод синтез конденсированных трициклических систем: пиридо[1,2-е]-, оксазино[4,3-е]-, азепино[1,2-е]-, пиразино[1,2-е]пурин-2,4(1Н,3Н)-дионов, заключающийся во внутримолекулярнойциклодегидратации6-амино-1,3-диметил-5-нитрозопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов, тем самым показана перспективность дальнейших исследований реакционной способности впервые синтезированных N-тиетансодержащих 6-аминопиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.9.
Структура впервые синтезированных соединений и их возмοжныхизомеров доказана комплексным использованием спектральных методов: ЯМР1Н, 13С и 15N, корреляционной спектроскопии ЯМР – COSY, NOESY и ROESY(1Н-1Н), HSQC и HMBC (1Н-13С, 1H-15N), масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа, ИК спектроскопии. Показана возможность применения метода спектроскопии ЯМР15N для подтверждения окисления N-(тиетан-3-ил)-производных до тиетан-1-оксидов и тиетан-1,1-диоксидов. Данные спектральных исследований рекомендуется иcпользовать для поcледующей идентифи-350кации тиетансодержащих производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона c цельюcтандартизации лекарственных cредств на их основе.10.
В результате фармакологического скрининга синтезированных производных пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона выявлены соединения с антиокислительной, гипотензивной, психотропной, бронхолитической, противомикробнойи противогрибковой активностью, отнесенные к относительно безвредным ипрактически нетоксичным. Установлено, что биологическая активнοсть зависит от степени oкисления атoма серы тиетанового цикла и строения заместителей в положениях 1, 5, 6 пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов.11. Рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям5-гидрокси-6-метил-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион и 6-метил-5(морфолин-4-илметил)-3-(тиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион в качествеэффективных антиоксидантов, ряд N-(4-ацетилфенил)ацетамидов, N-ацил-5гидроксипиразолинов и N,Nʹ-диацилгидразинов тиетансодержащих пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дионов в качестве перспективных противомикробных и противогрибковыхлекарственныхсредств,6-метил-3-(1-оксотиетан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион и Nʹ-[(5-бром-2-гидроксифенил)метилен]-2-[6метил-2,4-диоксо-3-(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-ил]ацетогидразид с целью разработки на их основе гипотензивных лекарственных препаратов.12.
Разрабoтаны лаборатoрные реглaменты на прoизводство 8 нoвыхоргaнических синтонов, примeняемых в синтезе потенциальных лекарственных средств.351СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1. Алкилирование производных пиримидина сложными эфирами хлоруксусной кислоты / В.П. Кривоногов, Г.Г. Козлов, Е.А. Белая [и др.] // ЖОХ. –2004. – Т. 74. – С.
830-833.2. Алкилирование производных пиримидина этиленхлоргидрином / В.П. Кривоногов, В.А. Мышкин, Г.Г. Козлова [и др.] // ЖОрХ. – 2006. – Т. 42. – С.1723-1726.3. Аминометилирование пиримидинов / В.П. Кривогогов, Г.А. Толстиков,Ю.И. Муринов [и др.] // ЖОрХ. – 2000. - Т. 36.
- С. 1253-1258.4. Аналоги димефосфона. I. Синтез и строение некоторых арил- и ацилгидразонов димефосфона / Б.И. Бузыкин, В.Н. Набиуллин, Е.В. Миронова [и др.]// ЖОХ. - 2012. – Т. 82. – С. 1600–1618.5. Антиокислительные свойства ряда производных урацила / А.Я. Герчиков,Г.Г. Гарифуллина, И.В. Сафарова, В.П. Кривоногов // Вестник Башкирскогоуниверситета. – 2004. - № 3. - С.
73-76.6. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / И.В. Петрова, В.А.Катаев, С.А. Мещерякова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. –2013. – Т. 8, № 4. – С. 64-67.7. 3-Арилкарбонилоксизамещѐнные тиетаны в качестве присадок к трансмиссионным маслам / В.М. Фарзалиев, А.М. Аллахвердиев, С.С. Бабаев [и др.] //Нефтехимия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
