Диссертация (1139693), страница 23

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 23)

В то же время, психотропные препараты - практически неназначались (менее, чем в 1% случаев).Кроме того, можно отметить достаточно хаотичное, и не связанное свариантом течения заболевания назначение слабительных и антидиарейныхпрепаратов, что отчасти затруднило оценку эффективности данных групппрепаратов.Такимобразом,всложившейсяситуацииснедостаточнойинформированностью врачей общей практики о проблеме функциональных209расстройств, представляется целесообразным проведение дополнительныхинформационных мероприятий, или создания в структуре поликлиникотдельных кабинетов для курации таких больных.Патогенез СРКНе вызывает сомнения наличие у пациентов, страдающих СРК, такихструктурных изменений как нарушение экспрессии генов, ответственных засинтез белков, формирующих плотные контакты между эпителиоцитами (Екадгерин, молекулы адгезии, клаудины); изменение качественного иколичественного состава кишечной микрофлоры; увеличение продукциипровоспалительныхцитокинов;повышениеэкспрессиисигнальныхрецепторов и повышение плотности клеточного инфильтрата в кишечнойстенке [49, 68, 128, 148, 155, 198, 216, 217, 225, 226].Остается, однако, недостаточно ясным, что из перечисленного вышеможетслужитьосновополагающимдляразвитияфункциональногозаболевания ЖКТ.Например, в изученной нами литературе приводятся также лишьотдельные данные, например, о наличии корреляции снижения экспрессиибелков плотных контактов в слизистой оболочке кишки, с интенсивностьюабдоминальной боли и продолжительностью симптомов СРК у пациентов,страдающих данным заболеванием [50, 216].Согласно результатам выполненного исследования есть основанияпредполагать, что изменения качественного и количественного составакишечной микробиоты могут быть центральным звеном патогенеза данныхсостояний.В литературе также приводятся данные о первостепенной роликишечной микробиоты в патогенезе функциональных заболеваний ЖКТ: невызывает сомнения наличие постинфекционного варианта СРК, у такихбольных достоверно чаще диагностируется СИБР, выявляются изменения210микробиома толстой кишки (снижение степени микробного разнообразия,количества бактерий, продуцирующих КЖК) [126, 184, 188, 200, 203].Однако, исследований, в которых проводилось изучение корреляциисимптомов заболевания с изменением кишечной микробиоты - недостаточно.В немногочисленных публикациях приводятся данные о связи отдельныхклинических симптомов с наличием определенных видов в составе кишечноймикробиоты (например, увеличение содержания Cyanobacteria ассоциированос чувством раннего насыщения, вздутием живота; Proteobacteria – с большейвероятность развития эмоциональных нарушений), однако эти данныетребуют уточнения [126].В нашем исследовании с целью оценки состояния микробиоты толстойкишки проводилось молекулярно-генетическое исследование кишечноймикрофлоры (секвенирование 16S рРНК бактерий в образцах кала).ДостоверныеразличиябыливыявленымеждусодержаниемBacteroidetes (19,9 [10,3; 40,2] у больных СРК и 3,8 [0,0; 22,9] у здоровых лицсоответственно) и Firmicutes (65,0 [53,3; 82,8]) в группе больных СРК и (85,0[72,3; 96,1]) в группе здоровых.Кроме того, существенные различия были выявлены на уровне классапорядка-семейства-рода в пределах каждого типа между группой больныхСРК и группой контроля.При этом были выявлены как положительные, так и отрицательныекорреляции изменения содержания 16S рРНК бактерий с основнымисимптомами заболевания - интенсивность боли в животе, метеоризм,консистенция стула по Бристольской шкале, эмоциональные расстройства; атакже с основными патофизиологическими механизмами формированиясимптомов (изменение чувствительности и моторики прямой кишки, наличиеэмоциональных нарушений, искажения восприятия собственного тела иСИБР).Нарушения моторики и чувствительности, предпосылки к развитиюкоторых имеют место у пациентов с нарушением кишечной микробиоты211были изучены и подтверждены в нашем исследовании при помощианоректальнойманометриивысокогоразрешения(HRAM)[32],позволяющей переводить цифровые показатели давления в цветовые шкалы,чтоделаетисследованиеболееточнымиповышаетстепеньеговизуализации.В проведенном нами исследовании были выявлены достоверныеразличия между группами пациентов СРК-Д и СРК-З, касающиесяпоказателей, характеризующих функциональное состояние АС (среднеедавление АС в покое, длительность сжатия АС, длительность РАИР).Несмотрядостоверныхнаотсутствиеразличийвмеждупараметрах,группамипациентовхарактеризующихсСРКректальнуючувствительность (кроме различий на уровне статистической тенденции дляпорога постоянного позыва на дефекацию), было обнаружено, что позывы надефекацию у больных СРК наступали при меньшем количестве нагнетаемоговоздуха, чем у здоровых добровольцев; уровень максимально переносимогообъема воздуха также был ниже нормальных значений, что согласуется срезультатами исследований, проведенных при помощи традиционнойаноректальной манометрии [67, 185].Представляется логичной следующая последовательность событий:представители измененной кишечной микрофлоры, возможно, обладающиефакторами адгезии и, вследствие их наличия, а также повышеннойпроницаемости, получившие доступ к клеткам иммунной системы, запускаюткаскад иммунных реакций, приводящих к развитию воспаления в кишечнойстенке.

В результате длительно протекающего воспаления формируетсяповышеннаячувствительностьноцицепторов–периферическаясенситизация, заключающаяся в появлении их спонтанной активности,снижении порога возбудимости и развитии повышенной чувствительности кподпороговымраздражителям,приводящая,всвоюочередь,кформированию центральной сенситизации и, опосредованно, к нарушениюмоторики кишки, и, возможно, развитию эмоциональных расстройств [14].212В литературе приводятся данные о влиянии измененной микробиоты напроницаемость кишечной стенки. Так, Bacteroidetes, количество которых унаших пациентов оказалось существенно превышающим таковое у здоровыхлиц, способны усугублять нарушение целостности эпителиального барьера,расщепляя белки плотных контактов [197, 223], что приводит к повышениюуровня провоспалительных цитокинов [40,155] и развитию воспаления вкишечной стенке.Следует отметить также не только опосредованное, но и прямоевлияние кишечной микробиоты на двигательную функцию кишечника.Влияние кишечной микробиоты на моторику кишечника былоустановлено уже достаточно давно в специальных экспериментах, в которыхрезекция дистальных отделов неизмененной тонкой кишки у животныхприводилаквыраженнымнарушениямдвигательнойфункциипроксимальных сегментов на фоне резкого увеличения популяции бактерий вних [189].Вырабатываемыерецепторыкомменсальнойэнтерохромафинныхклеток,флоройКЖКвырабатывающихстимулируютсеротонин,который после взаимодействия с 5-HT-рецепторами оказывает влияние намоторику [60].Серотонин, как известно, реализует свое действие через различныетипы серотониновых рецепторов, среди которых выделяют 14 подтипов, но5-НТ4 и 5-НТ3 рецепторы играют ключевую роль в моторике кишки иявляются наиболее изученными.Действуя на 5-НТ4-рецепторы, серотонин активирует чувствительныенейроны, находящиеся в подслизистой оболочке, приводя к распространениювозбуждениявпроксимальномидистальномотпищевогокомканаправлениях, оказывая при этом разнонаправленное действие на моторику.Воздействие на 5-НТ4-рецепторы проксимальнее кишечного содержимогоприводитквыделениювозбуждающихмедиаторов(например,ацетилхолина), что приводит к сокращению кишки, в то время как213дистальнеекишечногосодержимоговнервно-мышечныхсинапсахвыделяются другие медиаторы (оксид азота (NO), вазоинтестинальныйпептид), расслабляющие кишечную стенку, что приводит к формированиюэффективной перистальтики кишечника [130].По данным изученной нами литературы, концентрация серотонина всыворотке крови больных СРК-Д повышена, у пациентов с СРК-З – снижена[108], что может служить отражением различия микробиома у пациентов сразличными вариантами течения заболевания, и требует дополнительногоизучения.Регуляция двигательной функции кишечника осуществляется также засчет синтеза оксида азота (NO) некоторыми представителями нормальнойкишечной микрофлоры (в частности, пропионобактериями).

Так, активацияTRPV4 рецепторов, локализованных на нервных окончаниях нейроновмежмышечного сплетения замедляет кишечный транзит и вызываетурежение частоты стула. Замедление моторики при активации рецепторовпроисходит вследствие уменьшения NO-зависимого освобождения ионовкальциявнейромышечныхвиниллоидныхрецепторовсинапсах.приводитNO-опосредованнаятакжекактивацияуменьшениюпорогависцеральной чувствительности и поддержанию воспаления в кишечнойстенке [95].До недавнего времени данные о содержании NO в сыворотке крови ислизистой оболочке толстой кишки при СРК оставались противоречивыми:результатынекоторыхисследованийсвидетельствовалиосниженииэкспрессии NO, в то время как другие авторы приводили доказательства впользу повышения его концентрации у пациентов с СРК независимо отварианта течения заболевания [38, 157, 132].Также в нашем исследовании у пациентов с СРК были обнаруженыизмененияпсихоэмоциональногоинтрацептивных ощущений.статусаинарушениевосприятия214Результаты опроса больных по шкалам Гамильтона и Бека показалипреобладание у пациентов с СРК-Д тревожных переживаний, у пациентов сСРК-З – депрессивных расстройств.ПритестированиибольныхпоТесту«классификацииинтрацептивных ощущений» - была выявлена подгруппа пациентов (кластерА)крайнепричудливоописывающихсвоижалобы,чтоотражалосущественный вклад психо-эмоционального компонента в формирование ихсоматических симптомов.Отмечались статистически значимые прямые корреляции междувыраженностью тревожных, депрессивных расстройств, степенью нарушенияинтрацептивных нарушений и основными клиническими симптомамизаболевания (болью в животе, частотой стула и метеоризмом).Как было продемонстрировано в нашем исследовании - изменениекишечной микробиоты может вносить существенный вклад в формированиеэмоциональных нарушений у пациентов с функциональными заболеваниямиЖКТ.Вероятнее всего, взаимодействие измененной (возможно, условнопатогенной и/или патогенной) кишечной микрофлоры с клетками иммуннойсистемы приводит к гиперпродукции провоспалительных цитокинов (Ил-2,TNF-α – что также было подтверждено в проведенном исследовании) ивозникновению воспалительных изменений в стенке кишки (подтверждено впроведенномисследовании).Цитокиныповреждаютцелостностьгематоэнцефалического барьера и открывают доступ в ЦНС потенциальнопатогенным и провоспалительным элементам [196], что может приводить кразвитию и/или усугублению эмоциональных расстройств.Провоспалительные цитокины также играют роль модуляторовсекреции гормона стресса – кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) внейросекреторных нейронах гипоталамуса.

Характеристики

Список файлов диссертации