Диссертация (1139693), страница 24
Текст из файла (страница 24)
КРГ стимулирует секрециюадренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе, что приводит к215увеличению секреции глюкокортикоидных гормонов (кортизола) в коренадпочечников [87, 166].Глюкокортикоидныегормоныспособнытормозитьсинтезпровоспалительных цитокинов в макрофагах и тем самым угнетатьиммунныйответвслучаеегоизбыточности(согласномеханизмуотрицательной обратной связи). Однако у больных СРК отмечаетсяподавлениефункциикакцентральных,такипериферическихглюкокортикоидных рецепторов [161], что приводит к нарушению механизмаотрицательной обратной связи.Таким образом, изменение качественного и количественного составакишечной микрофлоры, приводящее к гиперпродукции провоспалительныхцитокинов,вингибированиясовокупностисихспособствуетсинтезаподавлениемглюкокортикоидногодальнейшейактивациипровоспалительных процессов на периферии и, возможно, формированиюэмоциональных расстройств [196].Кроме того, в литературе приводятся данные о способности кишечноймикрофлоры синтезировать нейромедиаторы.
Известно, например, чтоГАМКслужитцентральногоосновнымторможения,медиатором,которомуучаствующимпринадлежитвважнаяпроцессахрольвпредупреждении возникновения тревожно-депрессивных расстройств.Продукция ГАМК в организме осуществляется из глутамина поддействием глутаматдекарбоксилазы, содержащейся в ГАМК-ергическихнейронах головного мозга. ГАМК синтезируется также нормальнойкишечноймикрофлорой(вчастностилакто-,бифидобактериями,энтерококками), образуя единый пул с эндогенной фракцией ГАМК [46].Известно, что у больных СРК снижена экспрессия глутаминсинтетазы,участвующей в образовании глутамина [225].Кроме того, результаты многочисленных исследований подтверждаютуменьшение количества представителей сахаролитической микрофлоры убольных СРК [141].216Снижение синтеза ГАМК и уменьшение ее поступления в нервнуюткань кишки приводит к облегчению проведения нервных импульсов, что,возможно,объясняетсклонностькповышеннойвозбудимостиитревожности, снижению порога болевой чувствительности у данной группыпациентов по сравнению со здоровыми лицами.В последние годы доказана связь изменения состава кишечноймикробиоты и нарушения поведенческих реакций у животных [103], а такженаличия эмоциональных нарушений у людей.
Так по данным Naseribafrouei etal., 2014, Jiang et al., 2015, у пациентов с диагностированной депрессиейувеличеносодержаниеBacteroidales,EnterobacteriaceaeиAlistipes;уменьшено количество Lachnospiraceae, Fecalibacterium по сравнению сгруппой контроля [127, 167].В нашей работе было выявлено такое изменение состава кишечноймикробиоты как СИБР (у 50% пациентов с СРК (62,5% СРК-Д, 37,5% СРКЗ)).При этом, основные симптомы как СРК, так и ФД реализовались приналичии у пациента эмоциональных нарушений, искажения восприятияинтрацептивных ощущений и СИБР.Кроме того, у больных определялись разнонаправленные корреляциимежду наличием СИБР и показателями аноректальной манометрии высокогоразрешения (преимущественно у больных с СРК-Д).При выявлении СИБР у таких пациентов длительность сжатия АСоказывалась более продолжительной, а среднее давление и максимальноедавление сжатия АС, порог сильного позыва на дефекацию и максимальнопереносимый объем нагнетаемого в баллон воздуха – ниже нормальныхзначений.У больных СРК-З обратная корреляция была обнаружена между СИБРи средним максимальным давлением сжатия АС.Полученные результаты могут быть объяснены следующим образом:при СИБР бактериями в просвет тонкой кишки выделяется большое217количество продуктов метаболизма, в том числе газообразных, что требуетболее активного участия наружного анального сфинктера в механизмеудержания содержимого толстой кишки и предотвращения спонтанного актадефекации.Кроме(липополисахариды,того,компонентылипотейхоевыебактериальныхкислоты,клетокпептидогликаны)взаимодействуют с фиксированным на тучных клетках IgE, инициируют ихдегрануляцию и выброс биологически активных веществ (гистамина,лейкотриенов, простагландинов и др.), что в конечном итоге приводит кформированию периферической сенситизации, заключающейся в развитииповышеннойчувствительностикподпороговымраздражителям,ипроявляется снижением порога ректальной чувствительности (корреляция недостоверна), порога позывов на дефекацию и максимально переносимогообъема воздуха при растяжении баллоном стенок прямой кишки.Таким образом, на основании анализа полученных в проведенномисследованииданных,мыможемобоснованносчитатьнарушениекишечного микробиома у пациентов с СРК или СРК в сочетании с ФДключевымфактором,запускающимкаскадсобытий,приводящихкформированию симптомов заболевания, а также изменению поведения иразвитию тревожно-депрессивных расстройств.Данное предположение подкрепляется высокой эффективностьюпробиотиков у данной категории пациентов.Эффективность леченияНаиболее эффективными группами препаратов в нашем исследованииоказались пробиотики, регуляторы моторики и психотропные средства.При оценке патогенетического влияния наиболее эффективных групппрепаратов в нашем исследовании было выявлено следующее (Ошибка!Источник ссылки не найден.):Пробиотики оказывают влияние на следующие патогенетическиефакторы218- состав кишечной микробиоты- экспрессию белков, формирующих плотные контакты- экспрессию провоспалительных цитокинов- нарушение чувствительности- астенический синдромРегуляторы моторики влияют на такие факторы, как- нарушение чувствительности- нарушение моторикиСпазмолитики оказывают влияние:- на нарушение моторикиПсихотропные препараты уменьшают выраженность:- астенического синдрома- висцеральной гиперчувствительности21941?Астенический синдром (эмоциональные и когнитивныеСИМПТОМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ21Нарушение чувствительности43Нарушение моторики1Изменениекачественного иколичественногосостава кишечноймикробиотыТочки приложенияпробиотиков2Точки приложениярегуляторов моторики3Точки приложенияспазмолитиков4Точки приложенияпсихотропных препаратов2Воспалительные изменения кишечной стенкиИзменение цитокинового профиля (увеличение экспрессиипровоспалительный цитокинов)11Изменениеэкспрессии генов,кодирующих синтезбелков сигнальныхрецепторов и1?Рисунок 18 Схема патогенеза СРК и влияние наиболее эффективных групп лекарственных препаратовна каждую его составляющую220Результаты нашего исследования не противоречат приводимым влитературеданнымотносительномеханизмадействияданныхгрупппрепаратов [61, 83, 117, 118, 139, 160, 195, 213].Дальнейший научный поиск, с нашей точки зрения, должен бытьнаправленнаизучениеубольныхСРКпатогенетическогозначенияопределенных патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, а такжеобнаружение их молекулярных маркеров (структурных компонентов илипродуктов метаболической активности).Кроме того, представляется перспективным синтез пробиотиков соспрогнозированными заранее на основании анализа данных литературыклиническими эффектами.221Выводы1.Вмногопрофильномстационарепациентысфункциональнымизаболеваниями составляют 11% от всех госпитализированных больных.
Из нихсиндром раздраженного кишечника (СРК) диагностируется у 16% пациентов;синдром функциональной диспепсии (СФД) у 29%; сочетание этих заболеваний– у 55% больных. Средний возраст пациентов с функциональнымизаболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) составляет 36,9 лет, приэтом каждый из таких больных теряет в среднем 137 дней трудоспособности загод.2.Расширениеспектраисследований,проводимыхврамкахдиагностического поиска (определение антител к тканевой трансглутаминазе,проведение водородного дыхательного теста для выявления синдромаизбыточного бактериального роста, ультразвуковое исследование органовбрюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия) привело кизменению диагноза функционального заболевания ЖКТ на органическое в21,5% случаев (синдром избыточного бактериального роста – 6,0% (n=30);Clostridium difficile-ассоциированная диарея – 4,6% (n=23); эрозивно-язвенныепоражения верхних отделов ЖКТ – 4,0% (n=20); ВЗК – 2,6% (n=13); ЖКБ – 2%(n=10);колоректальный рак – 0,6% (n=3); целиакия – 0,6% (n=3);злокачественное новообразование желудка 0,4% (n=2)).
Предложенный планобследования пациентов положен в основу Клинических рекомендаций подиагностике и лечению синдрома раздраженного кишечника РГА.3.В целях структурирования диагноза функционального заболевания ЖКТи назначения адекватного лечения разработан и запатентован Опросник «7х7».Применение Опросника «7х7» приводит к повышению точности определенияварианта функционального заболевания ЖКТ и увеличивает вероятностьназначения лечения, соответствующего структуре диагноза (СРК, СФД,сочетание того или иного варианта течения этих заболеваний) в 7,4 раза.2224.Доказана связь увеличения экспрессии провоспалительных цитокиновИл-2 и TNF-a с клиническими симптомами СРК.
Увеличение экспрессии Ил-2сопровождается учащением стула у больных с диарейным вариантомзаболевания и урежением стула у больных обстипационным вариантом;увеличение экспрессии TNF-a сопровождается учащением стула у больныхСРК с диареей, уменьшением интенсивности абдоминальной боли, независимоот варианта течения заболевания.5.Определено влияние нарушений моторики и чувствительности прямойкишки на возникновение основных симптомов СРК. Так, дискоординациядеятельности внутренней и наружной частей анального сфинктера приводит кувеличению частоты дефекации у больных диарейным вариантом заболеванияи урежению – у больных обстипационным вариантом. У больных с диарейнымвариантом СРК с более низким порогом ректальной чувствительностиотмечается бóльшая частота стула и более выраженное ощущение вздутияживота.6.Доказана связь наличия эмоциональных расстройств и нарушениявосприятия интрацептивных ощущений с симптомами СРК. У пациентов свысоким уровнем тревоги отмечается бóльшая частота стула, учащение ибольшая продолжительность эпизодов вздутия живота.
Наличие высокогоуровня депрессии ассоциировано с увеличением продолжительности боли вживоте и вздутия живота. Нарушение восприятия интрацептивных ощущенийсопровождается большей интенсивностью и продолжительностью эпизодовболи в животе и вздутия живота.7.Впервые определена основополагающая роль изменения кишечноймикробиоты в патогенезе функциональных заболеваний.
При анализе данныхсеквенирования 16S рРНК бактерий выявлены количественные и качественные223отличия в составе кишечной микрофлоры у больных СРК по сравнению создоровыми добровольцами на уровне типа бактерий. Количество Bacteroidetesувеличено по сравнению со здоровыми добровольцами в 5,2 раза, количествоFirmicutes снижено в 1,3 раза.У больных СРК по сравнению со здоровыми добровольцами преобладалибактерии типа Firmicutes, относящиеся к следующим семействам: Gemellaceae,Gemellaceae-Other,Carnobacteriaceae-Other,Enterococcaceae-Other,Lactobacillaceae-Other, Streptococcaceae-Other Catabacteriaceae, Clostridiaceae-2,Lachnospiraceae-Other,Ruminococcaceae-Other,Veillonellaceae-Other,Coprobacillaceae; бактерии типа Actinobacteria, относящиеся к семействуCoriobacteriaceae-Other; бактерии типа Bacteroidetes, относящиеся к следующимсемействам: Bacteroidaceae-Other и Rikenellaceae; достоверно меньше оказалосьсодержание бактерий семейств Mogibacteriaceae-1, Clostridiaceae-1 типаFirmicutes.8.У пациентов с функциональными заболеваниями ЖКТ увеличениесодержания бактерий семейств Enterococcaceae-Other, Streptococcaceae-Other,Catabacteriaceae типа Firmicutes сопровождается уменьшением выраженноститаких симптомов как жжение в эпигастрии, интенсивность боли в животе иметеоризма, увеличение содержания бактерий семейства RuminococcaceaeOther – увеличением интенсивности метеоризма.9.Впервые определено, что уменьшение содержания бактерий отдельныхсемейств, относящихся к типу Bacteroidetes (семейств Bacteroidaceae,Rikenellaceae) сопровождается бóльшим нарушением моторики прямой кишкии усилением сопутствующих эмоциональных расстройств.
Увеличениеколичества бактерий семейств Catabacteriaceae, Lachnospiraceae, Clostridiaceae,Veillonellaceae типа Firmicutes также сопровождается усилением расстройствэмоциональной сферы; в то время как увеличение количества бактерийсемейств Gimmellaceae, Carnobacteriaceae, Enterococcaceae, Streptococcaceae,224LactobacillaceaeaиCoriobacteriaceaeтогожетипаассоциированоснарушением восприятия интрацептивных ощущений.10.Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) достоверно чащевстречался у больных СРК в сравнении со здоровыми добровольцами.Наиболее часто СИБР выявлялся у больных диарейным вариантом заболевания(62,5%), реже – у пациентов с обстипационным вариантом СРК (37,5%). ПриналичииСИБРубольныхобстипационнымвариантомзаболеванияопределяется более высокий уровень депрессии; с диарейным - более высокийуровень тревоги.11.Определены два основных состояния, на фоне которых действие внешнихпровоцирующих факторов развития симптомов функциональных заболеванийЖКТ (отступление от привычного рациона питания, перееданиеипсихоэмоциональный стресс) усиливается.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
