Диссертация (1139681), страница 26
Текст из файла (страница 26)
5.6) показало, чтосреди больных с от-сутствием метаболической устойчивости к окислительному стрессу преобладают пациенты 1-й группы (76,4% против 23,6%). Коэффициент сопряженияПирсона составил 24,2 (р=0,0000), его высокая доверительная значимостьуказывала на достоверность ассоциации двух изучаемых явлений.Таблица 5.6Оценка сопряжения метаболической устойчивости эндотелия и рефрактерности АГ к лечениюБольные АГАбс./%Метаболическая неустойчивость эндотелияприсутствует отсутствуетВсего160РефрактерностьАГ к лечениюАбс.количество% от суммы постолбцу4276,42933,77150,4Контролируемая Абс.количество13АГ% от суммы по23,6столбцуВсего:Абс.количество55% от суммы по100,0столбцу2=24,2 р=0,00005766,37049,686100,0141100,0Результаты изучения сопряжения механочувствительности эндотелия кнапряжению сдвига и рефрактерности АГ к лечению отражены в табл.5.7.
У63,4% больных со сниженным коэффициентом механочувствительности ксдвиговой деформации наблюдалась РАГ. Коэффициент Пирсона составил24,11 (р=0,0000). Его высокое значение и доверительная значимость указывали на доказательную значимость между формированием фармакорезистентности АГ и изменением механочувствительности эндотелия.Таблица 5.7Оценка сопряжения механочувствительности эндотелия к напряжениюсдвига и рефрактерности АГ к лечениюБольные АГАбс./%МеханочувствительностьэндотелиясниженанормальнаяРефрактерностьАГ к лечениюАбс.количество64771% от суммы постолбцу63,417,550,43382,57049,640100,0141100,0Контролируемая Абс.количество37АГ% от суммы по36,6столбцуВсего:Абс.количество101% от суммы по100,0столбцу2=24,11, р=0,0000Всего161Таким образом, у больных РАГ по сравнению с пациентами с контролируемой АГ и здоровыми людьми было выявлено снижение внутримозгового кровотока, реактивности мозговых сосудов, ремоделирование сосудистойстенки общей сонной артерии, ограничение вазодилатирующих способностейплечевой артерии, потеря метаболической устойчивости эндотелиальныхклеток к окислительному стрессу и механочувствительности к сдвиговой деформации.5.2.Иммунологические аспекты фармакорезистентной АГОсновная роль в развитии эндотелиальной дисфункции принадлежит«окислительному стрессу», который может развиваться на фоне нарушенияфункций фагоцитарных клеток, снижения антиоксидантной защиты, разбалансировки цитокиновой сети (Тимашева Я.Р., 2008; Сукманова И.А.
с соавт., 2010). Циркулирующие активированные мононуклеарные фагоциты,продуцируя фактор некроза опухоли- (ФНО-α)и провоспалительные цитокины интерлейкин-1β (ИЛ-1β), способствуют увеличению экспрессии на эндотелиальных клетках ряда адгезивных молекул, секреции эндотелием интерлейкина-6 (ИЛ-6) и металлопротеиназ, воспалению интимы сосудов, атакже изменяют сократимость гладкомышечных клеток сосудов, результатомчего является продукция белков острой фазы, активация компонентов комплемента и фибриногена (Симбирцев А.С., 2004). Воспаление интимы сосудов приводит к изменениям базовой секреции вазодилататоров аденозина иоксида азота (GrunfeldS.
etal., 2009). Кроме того, провоспалительные цитокины - ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-, высвобождаемые активированными макрофагами и нейтрофилами, способны непосредственно менять функциональную активность структур головного мозга, регулирующих АД2009).(Dantzer R. etal.,Для оценки состояния цитокинового звена иммунитета и его вкладав патогенез повышенного АД у больных резистентной АГ были изучены механизмы, лежащие в основе цитокин-обусловленного повреждения интимысосудов.162Содержание цитокинов крови у больных изучаемых групп отражено втабл.8. В ходе работы было установлено исходное содержание в крови провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1, ФНО- и противовоспалительных факторов – ИЛ-4, интерферона-, рецепторного антагониста к ИЛ1.В процессе анализа цитокиновой системы у пациентов с АГ выявленыдва тесно взаимосвязанных процесса, а именно: дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-6,ФНО-α) и противовоспалительными цитокинами (ИФ-γ,ИЛ-4) с превалированием первых над вторыми;ирост вышеуказанного разобщения при РАГ.У пациентов с РАГ выявлено возрастание многократно содержания вкрови ФНО-α в сравнении с контрольной группой: в 1-й группе - в 14,1 раз(p<0,001), во 2-й группе - в 7,4 раз (p<0,001).
ФНО-α активирует индуцибильную NO-синтетазу, что приводит к снижению NOчерез ряд механизмов,синтезируемойподвлияниемэндотелиальнойNOS(ВанинА.Ф.,2001).Следующийпровоспалительный цитокин ИЛ-6 в сравнении с контрольной группой у пациентов с РАГ повышался в 4,3 раза (p<0,001), а приконтролируемой АГ – в 4,8 раза (p<0,001) (табл.
5.8).Таблица 5.8Показатели цитокинового профиля и маркеры воспаления у больныхкинических групп (М±m)ПоказателиИЛ-1β, пг/млИЛ-4,пг/млИЛ-6,пг/млИЛ-8, пг/млФНО-α,1-я группа(n=71)11,21±0,132-я группа(n=70)21,56±0,117,21±0,267,11±0,227,16±0,628,21±0,314,34±0,3110,03±0,568,03±0,34,23±0,2Контрольнаягруппа (n=30)31,64±0,096,64±0,421,66±0,0528,4±0,730,57±0,0р1-2 р=0,0451-3 р=0,0361-2 р=0,0921-3р=0,0431-2 р=0,00041-3р=0,00001-2 р=0,0381-3р=0,00001-2 р=0,0000163пг/млИФ-γ,пг/млраИЛ-1β,пг/млС-РБ,мг/лЦИК,ед. опт.пл.8631,05±3,211167,2±201,450,03±3,15832,5±34,257,35±0,8378,85±3,724,65±0,6453,34±3,1722,11±0,08518,2±2,781,73±0,0647,62±2,451-3р=0,00001-2 р=0,00001-3р=0,00001-2 р=0,0071-3р=0,00001-2 р=0,00051-3р=0,00001-2 р=0,011-3р=0,0000Отдельно стоит отметить, что уровень ИЛ-6 был достоверно выше(p<0,001) у больных с недостаточным понижением АД ночью, чем в группедипперов(6,72±0,22 пг/мл против 4,38±0,29 пг/мл).
Принимая во вниманиециркадный ритм выработки ИЛ-6 (EhretG.B. etal., 2011), можно утверждать,что колебание его количества - фактор, приводящий к неадекватному снижению АД ночью, что является нежелательным компонентом, способствующимпоражению органов-мишеней, ремоделированию сосудов, повышению рискавозникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. ИЛ-6,являясь по своей сути длиннодистантным растворимым медиатором, влияетна выработку СРБ и гепатоциты (Дмитриев В.А. с соавт., 2007). При обследовании пациентов в 1-й группе уровень СРБ был выше в сравнении с 2-йгруппой на 58,1% (p<0,05). СРБ может связывать и нейтрализовывать медиатор парасимпатической системы - ацетилхолин, таким образомоказывая влияние на эндотелий-зависимые реакции сосудов и сердца, понижая его гипотензивный эффект (SessoH.D.
etal., 2003). Продукты активных форм кислорода вместе с СРБ через FcεRI вызывают дополнительный синтез провоспалительного ФНО-α тучными клетками (Степченко М.А., 2008). У 1-й группыпациентов в сравнении с 2-й группой был выше (p<0,05) и уровень ЦИК (на47,8%).У пациентов с АГ отмечалось многократное возрастание концентрацииИФ-γ в крови от нормы: в 1-й группе – в 14,7 раз (p<0,001), во 2-й группе – в16425,6 раза (p<0,001).Из исследуемых противовоспалительных цитокинов у пациентов 1-й группы был достоверно ниже (p<0,001) уровень толькоИФ-γ (на37,9%). При снижении синтеза противовоспалительных цитокинов, содержание провоспалительных повышается, что вызываетбыстрое прогрессированиеактивности патологического процесса в виде поражения органов- мишеней(Ощепкова Е.В, 2007). Различий между группами в концентрации противовоспалительного цитокина ИЛ-4 у больных с АГ не обнаружено (p>0,05)(табл.2).В итоге, у пациентов с РАГ было повышено содержание провоспалительных цитокинови общих маркеров воспаления в крови.
При резистентнойАГ содержание провоспалительных цитокинов повышалось в сравнении снормой в большей мере.Корреляционно-регрессионный анализ показал наличие у пациентов1-й и 2-й групп достоверной взаимосвязи между артериальным давлением исодержанием в крови ИФ-γ (r=0,65, p<0,001), ФНО-α (r=0,73, p<0,001), СРБ(r=0,54, p<0,001), ИЛ-6 (r=0,68, p<0,001).Выявленные ассоциативные связимежду содержанием в крови цитокинов и АД разрешают дать обоснованныйвывод о влиянии регуляторных иммунологических систем на течение АГ.Утолщение комплекса интима-медиа у больных РАГ, изменение реологических свойств сосудистой стенки обусловило интерес к факторам, способствующим пролиферации эндотелиальных клеток. Фактор роста эндотелиясосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) оказывает выраженное митогенное воздействие на эндотелиальные клетки (HolmesK.
etal., 2007).VEGF, влияя на развитие новых кровеносных сосудов и выживание новообразующихся кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связывается сдвумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами(рецептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF) и активирует их. Эти рецепторыэкспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов. Связывание VEGF с этими рецепторами запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выжива-165ние и пролиферацию (FerraraN.
etal., 2002; StorkebaumE. etal., 2004;MakindeT. etal., 2007). VEGF обеспечивает выход из сосудов плазменныхбелков и запускает экспрессию тканевого фактора (клеточный инициатор коагуляции крови), что в свою очередь приводит к образованию зацепок длямигрирующих гладкомышечныхи эндотелиальных клеток. После образования новых сосудов фактор VEGF выступает как фактор выживаемости, подавляя апоптоз эндотелиоцитов (MatsumotoT.
etal., 2006).Содержание VEGF у больных АГ в сыворотке крови отражено в табл.9.В группе практически здоровых людей содержание VEGF в сыворотке кровив среднем составило 308,3±15,6 пг/мл, медиана соответствовала 305 пг/мл, амежквартильный размах – от 256 пг/мл до 367 пг/мл. У больных 1-й группыпо сравнению с контрольной группой уровень VEGF был повышен на 35,9%(р=0,025), однако был ниже на 29,4% (р=0,037) относительно величины во 2й группе (табл.5.9).Таблица 5.9Содержание VEGF у больных клинических группПоказателиVEGF,пг/млСтат.параметр1-я группа(n=71)2-я группа(n=70)M±m1418,6±17,22593,2±18,1Ме459586305[25398;537421;723256;367;75]Контрольнаягруппа(n=30)3308,3±15,6р1-2 р=0,0371-3 р=0,025Вместе с "функциональным" снижением кровотока в тканях иорганахза счет гипертрофии/гиперплазии медиального слоя резистивных сосудовивазоконстрикторных реакций при АГ имеет место и "структурное" уменьшение кровоснабжения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
