Диссертация (1139676), страница 33
Текст из файла (страница 33)
Циклический амид 7D подавляет рост и размножение M.tuberculosis.Соединения с лабораторными шифрами S3 и 7D не уступают по активностипрепаратамсравнениядиоксидину,нитрофурантоину,фосфомицинуимирамистину. Соединение 243D обладает не выраженной противомикробнойактивностью и узким спектром противомикробного действия.В рамкахдальнейшегоисследованиябиологических свойств былаисследована острая токсичность N-(1,5-диметил-2-фенил-1Н-индол-6-ил)-4,4,4трифтор-3-оксобутанамид (S3) и 9-гидрокси-5-метил-2-фенил-9-(трифторметил)1,6,8,9-тетрагидро-7Н-пирроло[2,3-f]хинолин-7-он (7D).При внутрибрюшинном введении соединения с лабораторным шифром S3для самцов мышей LD50 составила 853 (755÷964) мг/кг, LD16 – 606 мг/кг, LD84 –1032 мг/кг, для самок мышей LD50 – 748 (662÷845) мг/кг, LD16 – 507 мг/кг, LD84 –965 мг/кг.
Для самцов крыс LD50 составила 711 (629÷803) мг/кг, LD16 – 586 мг/кг,LD84 – 938 мг/кг, для самок крыс LD50 – 596 (527÷673) мг/кг, LD16 – 393 мг/кг,LD84 – 887 мг/кг.Перед гибелью животных, через 15-20 мин после введения исследуемогосоединения наблюдалось сходная картина острого токсикоза.217При внутрижелудочном введении мышам LD50 для самцов составила 1095(978÷1226) мг/кг, LD16 – 821 мг/кг, LD84 – 1397 мг/кг, для самок мышей LD50 –1041 (929÷1166) мг/кг, LD16 – 710 мг/кг, LD84 – 1334 мг/кг.При внутрижелудочном введении крысам в максимально возможномобъеме и максимально возможной концентрации для данного способа введениясоединение S3 не вызывало гибель экспериментальных животных, вследствиечего определение средней смертельной дозы не представлялось возможным.При накожном нанесении исследуемого соединения в максимальновозможной концентрации амид S3 не вызывал гибель животных, вследствие чегоопределение LD50 при накожном нанесении не представлялось возможным.При внутрибрюшинном введении соединения с лабораторным шифром 7Dдля самцов мышей LD50 составила 863 (771÷967) мг/кг, LD16 – 616 мг/кг, LD84 –1042 мг/кг, для самок мышей LD50 – 760 (679÷851) мг/кг, LD16 – 458 мг/кг, LD84 –977 мг/кг.
Для самцов крыс LD50 составила 623 (556÷698) мг/кг, LD16 – 494 мг/кг,LD84 – 748 мг/кг, для самок крыс LD50 – 590 (527÷661) мг/кг, LD16 – 411 мг/кг,LD84 – 707 мг/кг.Перед гибелью животных, через 15-20 мин после введения исследуемогосоединения наблюдалось сходная картина острого токсикоза.При внутрижелудочном введении мышам LD50 для самцов составила 1105(969÷1259) мг/кг, LD16 – 833 мг/кг, LD84 – 1501 мг/кг, для самок мышей LD50 –1050 (921÷1197) мг/кг, LD16 – 721 мг/кг, LD84 – 1391 мг/кг.При внутрижелудочном введении крысам в максимально возможномобъеме и максимально возможной концентрации для данного способа введениясоединение 7D не вызывало гибель экспериментальных животных, вследствиечего определение средней смертельной дозы не представлялось возможным.При накожном нанесении исследуемого соединения в максимальновозможной концентрации амид 7D не вызывал гибель животных, вследствие чегоопределение LD50 при накожном нанесении не представлялось возможным.По классификации токсичности веществ [79] изучаемые соединенияотносятся к практически нетоксичным соединениям.218ГЛАВА 6.
СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬСОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ 7-АМИНО-2,3-ДИМЕТИЛ-1,2,3ТРИМЕТИЛИНДОЛОВПри кипячении в бензоле с каталитическими количествами ледянойуксусной кислоты 7-амино-2,3-диметилиндол (12) и трифторацетоуксусный эфирреагировали с образованием циклического амида 32 (схема 6.1) [161; 525].Схема 6.1F3CMeOMeONHNH2MeHOOMe +NHF3CNHMeO1432В кипящем бензоле с каталитическими количествами соляной кислоты 7амино-1,2,3-триметилиндол(15)стрифторацетоуксуснымэфиромдавалнециклический амид 33 (схема 6.2) [161; 525].Схема 6.2F3COMe +NH215MeOMeNOMeMeMeOF3CNHO33NMe219В кислотных условиях (кипящая вода - трифторуксусная кислота)циклическийамид32сотщеплениемводыароматировалсявтрифторметилпирролохинолон 34 (схема 6.3).Схема 6.3MeMeMeHONHF3CMeF3CNHNHONHO3234Нециклический амид 33 под действием той же трифторуксусной кислотыподвергался циклизации с одновременной ароматизацией, превращаясь втрифторметилпирролохинолон 35 (схема 6.4) [161; 525].Схема 6.4MeMeOF3CNHOПодMeNMeNHO33действиемметилировалсяпоMeF 3CдиметилсульфатапиридоновомуиNMe35трифторметилпиррохинолонпиррольномуатомамазота,34атрифторметилпиррохинолон 35 по атому азота пиридонового кольца.
При этомобразовывался дважды метилированный трифторметилпирролохинолон 36 (схема6.5).220Схема 6.5MeMeF3CNHMeF3CNHOMeMe34NOMeF3CNMeNHNMeMeO3635Таблица 6.1 – Внеэкспериментальный прогноз противомикробнойактивности в ряду производных замещенных 7-аминоиндоловСоединениеСтруктурная формулаPaMe6-Гидрокси-2,3-диметил-6(трифторметил)-1,6,7,9тетрагидро-8H-пирроло[3,2-MeHONHF3Ch]хинолина-8-он (32-HD)0,817NHOHDMe2,3-Диметил-6(трифторметил)-1,9-дигидро-MeF3CNH8H-пирроло[3,2-h]хино-лин-0,510NH8-он (34-1D)O1DMe1,2,3,9-Тетраметил-6(трифторметил)-1,9-дигидро-MeF3C8H-пирроло[3,2-h]хинолин8-он (36-4D)NONMeMe4D0,926221В ходе работы проведено изучение противомикробной активности испектра антимикробного действия, полученных и описанных нами, 6-гидрокси2,3-диметил-6-(трифторметил)-1,6,7,9-тетрагидро-8H-пирроло[3,2-h]хинолина8-она 32 (лабораторный шифр HD), 2,3-диметил-6-(трифторметил)-1,9-дигидро8H-пирроло[3,2-h] хинолин-8-она (34, лабораторный шифр 1D) и 1,2,3,9тетраметил-6-(трифторметил)-1,9-дигидро-8H-пирроло[3,2-h]хинолин-8-она 36(лабораторный шифр 4D) [54; 55; 125; 126; 127; 128; 130; 465].Относительно тест-штаммов микроорганизмов соединение с лабораторнымшифром HD (32) проявило следующую активность: для S.aureus 25923 АТСС –МПК исследуемого соединения составила 59 мкг/мл, для E.coli 25922 АТСС –108,0 мкг/мл, для P.aeruginosa 27853 АТСС – 184,0 мкг/мл, для S.pyogenes 1238АТСС – 117,0 мкг/мл, B.cereus 96 – 117,0 мкг/мл (таблица 6.2).222Таблица 6.2 – Чувствительность тест-штаммов микроорганизмов ксоединению HD (метод серийных разведений в Мюллер-Хинтон бульоне)250,0S.aureus25923АТСС0E.coli25922АТСС+/-184,00+/-+/-1+/-+/-117,0+/-+/-++/-1+/-1108,0+/-+/-1+++59,0+/-1+++++28,5+++++++++14,25++++++++++7,0++++++++++++++3,5+++++++++++++++/-+/-+/-+/-+/-питательной среде, мкг/млКонцентрация веществ вТест-культура«Отрицательный»контрольПримечание: –1P.aeruginosa27853 АТСС+/-S.pyogenes B.cereus123896АТСС+/+/-титр активности, «+++» – диффузное помутнение МХБ;«++» – умеренное помутнение МХБ; «+» – слабое помутнение МХБ; «+/-» –отсутствие помутнения МХБ (как в «отрицательном контроле»); «0» – отсутствиероста при пересеве на МХА.ИсследуемоесоединениевДДМспособноподавлятьросткакграмположительных тест-штаммов (Staphylococccus aureus 906, Staphylococcusaureus 43300 АТСС, Streptococcus pyogenes 19615 АТСС, Streptococcus pneumoniae49619 ATCC, Enterococcus faecalis 19433 ATCC) исследуемых микроорганизмов,так и грамотрицательных тест-штаммов (Escherichia coli M-17, Salmonellaenteritidis 5765 ATCC, Shigella sonnei S-форма, Citrobacter freundii 101/57,Klebsiella pneumoniae 13883 АТСС, Proteus vulgaris «Цветков», Pseudomonasaeruginosa 453) (таблица 6.3).223Таблица 6.3 – Антибактериальная активность соединения HD относительнотест-штаммов микроорганизмов (диско-диффузионный метод)Тест-штамм микроорганизмаЗона задержкиАктивностьроста (мм)соединения HDStaphylococccus aureus 90623активноStaphylococcus aureus 43300 АТСС17активноStreptococcus pyogenes 19615 АТСС16активноStreptococcus pneumoniae 4961926высокоактивноATCCEnterococcus faecalis 19433 ATCC16активноEscherichia coli M-1720активноSalmonella enteritidis 5765 ATCC17активноShigella sonnei S-форма16активноCitrobacter freundii 101/5716активноKlebsiella pneumoniae 13883 АТСС18активноProteus vulgaris «Цветков»17активноPseudomonas aeruginosa 45318активноПримечание: соединение высокоактивно – полное отсутствие роста вдиаметре >25 мм; соединение активно – полное отсутствие роста в диаметре 16-25мм; соединение малоактивно – полное отсутствие роста в диаметре 10-15 мм;соединение неактивно – задержка роста не наблюдается.Чувствительность к изучаемому циклическому амиду в виде задержки ростаот 16 мм до 23 мм в диаметре наблюдалась у клинических штаммовграмположительных микроорганизмов S.aureus (n=9 из 10 исследованных),S.epidermidis (n=17), S.saprophyticus (n=9), S.haemolyticus (n=7), S.pyogenes (n=10),S.pneumoniae (n=12 из 13 исследованных) S.salivarius (n=11 из 12 исследованных),S.uberis (n=7), S.mitis (n=10), S.warneri (n=7), S.mutans (n=10), S.agalactia (n=9),E.faecalis (n=8), E.faecium (n=7) и грамотрицательных микроорганизмов E.coli(n=29), S.enteritidis (n=14), S.typhimurium (n=4), S.sonnei (n=3), C.freundii (n=9 из 11исследованных), E.cloaceae (n=8 из 9 исследованных), E.aerogenes (n=8),E.amnigenes (n=7), E.gergoviae (n=4), K.pneumoniaе (n=13 из 15 исследованных),M.morganii (n=3), P.agglomerans (n=6), A.baumani (n=8), P.aeruginosa (n=16 из 20224исследованных), K.oxytoca (n=12), P.vulgaris (n=15), P.mirabilis (n=9 из 11исследованых) (таблица 6.4).Таблица 6.4 – Антибактериальная активность соединения HD относительноопытных штаммов микроорганизмов (диско-диффузионный метод)Штамм микроорганизма1Staphylococcus aureus(n=10)Staphylococcus epidermidis(n=17)Staphylococcus warneri(n=7)Staphylococcussaprophyticus (n=9)Staphylococcushaemolyticus (n=7)Штаммов Staphylococcusspp.
(n=50)Streptococcus pyogenes(n=10)Streptococcus pneumonia(n=13)Streptococcus salivarius(n=12)Streptococcus uberis(n=7)Streptococcus mitis (n=10)Streptococcus agalactia(n=9)Streptococcus sanguinis(n=8)Streptococcus mutans(n=10)Штаммов Streptococcusspp. (n=79)Enterococcus faecalis (n=8)Enterococcus faecium (n=7)Зона задержки роста / Количество штаммовмикроорганизмов≤ 10 мм11-15 мм15-16 мм≥ 25 мм234519--17---7---9---7--149--10--112--111---7---109---8---10--277--87-22512Штаммов Enterococcusspp. (n=15)Salmonella enteritidis(n=14)Salmonella typhimurium(n=4)Штаммов Salmonella spp.(n=18)Enterobacter cloaceae(n=9)Enterobacter aerogenes(n=8)Enterobacter gergoviae(n=4)Enterobacter amnigenes(n=7)Штаммов Enterobacterspp. (n=28)Klebsiella pneumoniaе(n=15)Klebsiella oxytoca (n=12)Штаммов Klebsiella spp.(n=27)Proteus vulgaris (n=15)Proteus mirabilis (n=11)Штаммов Proteus spp.(n=26)Escherichia coli (n=29)Shigella sonnei (n=3)Citrobacter freundii (n=11)Morganella morganii (n=3)Pantoea agglomerans (n=6)Hafnia alvei (n=2)Acinetobacter baumani(n=8)Pseudomonas aeruginosa(n=20)Примечание: соединение высокоактивно3-4155-14--4--1818--8--4--7-127213-21225-2215924-22-2939368-416-– полное отсутствие роста вдиаметре >25 мм; соединение активно – полное отсутствие роста в диаметре 16-25мм; соединение малоактивно – полное отсутствие роста в диаметре 10-15 мм;соединение неактивно – задержка роста не наблюдается.226Такимобразом,противомикробнойциклическийактивности,амидкакграмположительных, так и в отношениимикроорганизмовinvitro.HDвпроявил широкийотношенииспектрисследованныхисследованных грамотрицательныхStaphylococcusaureus43300АТСС(MRSA)чувствителен к исследуемому соединению.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
