Диссертация (1139676), страница 29
Текст из файла (страница 29)
(n=15 из 18 исследованных),Bacillus cereus (n=8) оказались чувствительными к исследуемому соединению принагрузке 62 мкг/диск. Опытные штаммы грамотрицательных микроорганизмовE.coli (n=9 из 11 исследованных), Citrobacter freundii (n=7 из 9), Enterobacter spp.(n=14 из 16), Klebsiella spp. (n=13 из 18), Acinetobacter baumannii (n=6 из 7),Proteus vulgaris (n=8 из 10), S.enteritidis (n=5 из 6), S.typhimurium (n=4), S.sonnei(n=3), S.maltophilia (n=8 из 10), S.paucimobilis (n=5) давали активную задержкуроста при содержании исследуемого соединения 500 мкг/диск.
P.aeruginosa (n=6184из 7) в большинстве случаев давала малозначимую задержку роста присодержании исследуемого соединения 500 мкг/диск (таблица 4.24).Таблица 4.24 – Антибактериальная активность соединения 39D относительноопытных штаммов микроорганизмов (диско-диффузионный метод)Штамм микроорганизма1Streptococcus mitis (n=15)Streptococcus agalactiae(n=5)Streptococcus bovis (n=9)Streptococcus uberis (n=8)Streptococcus salivarius(n=5)Streptococcus sanguinis(n=7)Streptococcus mutans (n=7)Streptococcus pneumonia(n=9)Streptococcus pyogenes(n=12)ШтаммовStreptococcus spp.
(n=77)Staphylococcus aureus (n=9)Staphylococcus epidermidis(n=6)ШтаммовStaphylococcus spp.(n=15)Enterobacter aerogenes(n=7)Enterobacter cloaceae (n=9)ШтаммовEnterobacter spp.(n=16)Klebsiella pneumonia (n=11)Klebsiella oxytoca (n=7)ШтаммовKlebsiella spp.(n=18)Зона задержки роста / Количество штаммовмикроорганизмов≤10 мм11-15 мм16-25 мм≥ 25 мм2345875-22-65511--1421-124611-2821105115-215322-384-151-171-2122112213751211185123Salmonella enteritidis (n=6)1Salmonella typhimurium(n=4)Штаммов1Salmonella spp.(n=10)Enterococcus faecium (n=8)1Enterococcus faecalis (n=10)2Штаммов3Enterococcus spp.(n=18)Pseudomonas aeruginosa33(n=7)Pseudomonas putida (n=2)11Штаммов44Pseudomonas spp.(n=9)Shigella sonnei (n=3)Acinetobacter baumannii1(n=7)Stenotrophomonas2maltophilia (n=10)Bacillus cereus (n=8)Sphingomonas paucimobilis(n=5)Proteus vulgaris (n=10)2Escherichia coli (n=11)2Citrobacter freundii (n=9)2Примечание: соединение высокоактивно – полное4545-9-7815-1-1-36-8-454-897отсутствиероста вдиаметре >25 мм; соединение активно – полное отсутствие роста в диаметре 16-25мм; соединение малоактивно – полное отсутствие роста в диаметре 10-15 мм;соединение неактивно – задержка роста не наблюдается.Минимальные подавляющие концентрации исследуемого пирролохинолонав отношении опытных штаммов исследуемых микроорганизмов составилиStreptococcus spp.
15,6-750 мкг/мл, Staphylococcus spp. 31,25-1000 мкг/мл, B.cereus125-750 мкг/мл, E.coli 500-1500 мкг/мл (табл. 4.25).186Таблица 4.25 – Показатели МПК соединения 39D для опытных штаммовмикроорганизмов (метод серийных разведений в Мюллер-Хинтон бульоне)ШтамммикроорганизмаS.pyogenes(n=34)S.mitis (n=23)S.agalactiae(n=20)S.bovis (n=22)S.uberis (n=27)S.salivarius(n=23)S.sanguinis(n=17)S.mutans (n=16)S.pneumoniae(n=19)ШтаммовStreptococcusspp.
(n=201)S.aureus (n=24)S.epidermidis(n=19)S.haemolyticus(n=30)ШтаммовStaphylococcusspp. (n=73)E.coli (n=33)B.cereus (n=10)3,90МПК (мкг/мл)7,8 15,6 31,25 62,5 125,0 250,0 500,0 750,0 1000,001139550100000008676233213200000000000091210453124341224321000000543230000000141252214111010000279452325171000000001511431311101011000986321100035151053230000000000070113115150Опытные штаммы микроорганизмов S.pyogenes и S.pneumoniae оказалисьболее чувствительны к исследуемому препарату, МПК для 2 штаммов составило15,6 мкг/мл. Опытные штаммы E.coli оказались менее чувствительны кизучаемому пирролохинолону 39D, для них МПК составила 500,0 мкг/мл.Наибольшее число штаммов Staphylococcus spp. были чувствительны кисследуемому соединению в дозах 31,25 мкг/мл (n=35 из 73 исследованных) и18762,5 мкг/мл (n=15 из 73), штаммы Streptococcus spp. в дозах 31,25мкг/мл (n=79 из201 исследованного) и 62,5 мкг/мл (n=45 из 201), B.cereus – 125,0 мкг/мл (n=7 из10 исследованных).
В исследовании участвовали штаммы S.aureus устойчивые казтреонаму (n=1 с МПК 64 мкг/мл), ванкомицину (n=5 с МПК 64 мкг/мл),нитрофурантоину (n=5 с МПК 128 мкг/мл), хлорамфениколу (n=4 с МПК 64мкг/мл), цефтриаксону (n=1 с МПК 64 мкг/мл). Изучаемый пирролохинолон 39Dбыл активен в отношении этих штаммов в дозе 31,25 мкг/мл. В исследованииучаствовали штаммы S.epidermidis устойчивые к ванкомицину (n=3 с МПК 64мкг/мл), нитрофурантоину (n=3 с МПК 128 мкг/мл), хлорамфениколу (n=3 с МПК64 мкг/мл). Изучаемый пирролохинолон 39D был активен в отношении этихштаммов в дозах 31,25 и 62,5 мкг/мл.1,5-Диметил-2-фенил-8-(трифторметил)-1,5-дигидро-6Н-пирроло-[2,3g]хинолин-6-он (39D) обладает выраженной антибактериальной активностью вотношении изученных штаммов грамположительных микроорганизмов in vitro, ав высоких концентрациях способен оказывать противомикробное действие вотношенииизученныхграмотрицательныхмикроорганизмовinvitro,заисключением синегнойной палочки.Соединение 39D способно замедлять или подавлять рост и размножениеклиническихштаммовS.aureus,S.epidermidis,S.pyogenes,S.pneumoniae,S.salivarius, S.bovis, S.uberis, S.mitis, S.agalactiae, S.sanguinis, S.mutans, E.
faecalis,E.faecium, B.cereus, E.coli, S.enteritidis, S.typhimurium, S.sonnei, C.freundii,E.cloaceae,E.aerogenes,K.pneumoniaе,K.oxytoca,P.vulgaris,A.baumani,S.maltophilia, S.paucimobilis.Из группы соединений, производных 5-аминоиндолов, более или менеевыраженную противомикробную активность проявили амиды с лабораторнымишифрами 43D, 66D, 235D и пирролохинолон 39D.
Исследуемые амиды показалиузкийспектрпротивомикробногодействия,вкоторыйвходятлишьграмположительные микроорганизмы. Наиболее активным в изучаемой группеоказался пирролохинолон 39D, соединение способное активно подавлять рост иразмножение грамположительных, в том числе резистентных к традиционным188антимикробнымпрепаратам,атакжеграмотрицательныхисследуемыхмикроорганизмов, но в достаточно высоких концентрация (от 250 мкг/мл).Соединение 39D малоактивно в отношении P.aeruginosa.
Соединение слабораторным шифром 39D не уступает по активности препаратам сравнениядиоксидину, нитрофурантоину, фосфомицину и мирамистину.В рамкахисследованадальнейшегоостраяисследованиятоксичностьбиологических свойств была1,5-диметил-2-фенил-8-(трифторметил)-1,5-дигидро-6Н-пирроло-[2,3-g]хинолин-6-он (39D).При внутрибрюшинном введении соединения с лабораторным шифром 39Dдля самцов мышей LD50 составила 483 (431÷541) мг/кг, LD16 – 326 мг/кг, LD84 –665 мг/кг, для самок мышей LD50 – 371 (331÷416) мг/кг, LD16 – 276 мг/кг, LD84 –490 мг/кг. Для самцов крыс LD50 составила 452 (407÷502) мг/кг, LD16 – 286 мг/кг,LD84 – 693 мг/кг, для самок мышей LD50 – 410 (369÷455) мг/кг, LD16 – 249 мг/кг,LD84 – 609 мг/кг.Перед гибелью животных, через 15-20 мин после введения исследуемогосоединения наблюдалось сходная картина острого токсикоза.При внутрижелудочном введении мышам LD50 для самцов составила 725(642÷819) мг/кг, LD16 – 564 мг/кг, LD84 – 1046 мг/кг, для самок мышей LD50 – 770(681÷870) мг/кг, LD16 – 552 мг/кг, LD84 – 996 мг/кг.
При внутрижелудочномвведении крысам LD50 для самцов составила 791 (706÷886) мг/кг, LD16 – 534 мг/кг,LD84 – 1053 мг/кг, для самок мышей LD50 – 759 (678÷850) мг/кг, LD16 – 527 мг/кг,LD84 – 958 мг/кг. Перед гибелью животных, через 25-40 мин после введения,наблюдалась сходная картина острого токсикоза.При накожном нанесении исследуемого соединения в максимальновозможной концентрации пирролохинолон 39D не вызывал гибель животных,вследствие чего определение LD50 при накожном нанесении не представлялосьвозможным. После нанесения соединения наблюдалось снижение двигательнойактивности, в первые часы – снижение аппетита. Через 4-5 часов указанныесимптомы исчезали. Отмечалась нормальная координация движений.
Животныеактивно потребляли корм и воду. Физиологические отправления без отклонений189от нормы. При патологоанатомическом вскрытии видимых изменений вмакроскопической картине не выявлено.По классификации токсичности веществ [79] изучаемое соединениеотносится к умеренно токсичным соединениям.190ГЛАВА 5.
СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙНА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННЫХ 6-АМИНОИНДОЛОВПервичная реакция 6-аминоиндолов с 4,4,4-трифторацетоуксусным эфиромв бензоле со следами соляной кислоты в результате эксперимента приводила кобразованию соответствующих амидов, то есть превращение реализовывались засчет этоксикарбонильной группы кетоэфира. При этом в зависимости от природызаместился у пиррольного атома азота наблюдалось образование нециклическихили циклических амидов. Так из 6-амино-1,2,5-триметилиндола (9) в, вышеприведенных, условиях был получен нециклический амид 27 (схема 5.1).Схема 5.1F3COMeMe +NH2NOMeHNOMeMeMeMeOF3C O279Аналогичносхеме5.1N(10)6-амино-1,5-диметил-2-фенилиндолпревращается также в амид нециклического строения 28 (схема 5.2).Схема 5.2F3COMePhNH2NMe10+MeOOMePhHNONMeF3C O28191Не метилированный по пиррольному атому азота 6-амино-5-метил-2фенилиндол(12)стрифторацетоуксуснымэфиромобразовываламидциклического строения 30 (схема 5.3) [131].Схема 5.3F3COMeMeH2NPhOPh +NHOHHNONHOMeCF312Из6-амино-1,2,3-триметилиндола(11)через30стадиюобразованиянециклического амида с последующей циклокоденсацией под действиемтрифторуксусной кислоты получали соответствующий пирро[3,2-g]хинолон 29(схема 5.
4) [41].Схема 5. 4MeF 3COF C3Me +NH2NMe11OOOMeOCF3MeMeMeNHNMeOMeNNH29MeБыли исследованы особенности влияния 1,2,3-триметил-5-(трифторметил)1,8-дигидро-7Н-пирроло[3,2-g]хинолин-7-она 29 (лабораторный шифр ТФПХ) нафизиолого-биохимические характеристики лигнолитического гриба Lentinustigrinus [41].192Щавелевоуксусный эфир в отличие от трифторацетоуксусного эфира прикипячении в бензоле реагирует с 6-амино-5-метокси-1,2,3-триметилиндолом (13)за счет карбонильной группы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
