Диссертация (1139658), страница 33
Текст из файла (страница 33)
Кроме этого, в настоящее время для подтверждения ипрогнозированиятуберкулезнойинфекциииспользуютсяновыеметодыинтеллектуального анализа данных с возможностью применения вычислительныхсистем – искусственного интеллекта [157; 190; 225; 235; 365, 457]. Этосогласуется с принятой концепцией персонализированной медицины [49], котораяоснована на комплексном анализе информации, включающей три аспекта: данныео геноме человека, информацию о кодируемых генами белках, состояние здоровьячеловека. Для реализации такого комплексного подхода при интеграциигенетических и клинических данных (включая факторы риска, диагностическиекритерии на основании специфических маркеров) мы построили три модуля (длядвухкомпьютерныхпрограммс учетом двухдиагностическихэтапов:педиатрического и фтизиатрического) для определения риска развития ТБ у детейс использованием теоремы Байеса и алгоритм персонифицированной диагностикитуберкулезной инфекции у детей.
Созданные компьютерные программы (дляпростоты расчета риска) позволяют индивидуально для каждого ребенкарассчитать риск и прогнозирование развития ТБ в процентном соотношении (наосновании изменения данных основных переменных), что способствует более194дифференцированному подходу к профилактике заболевания.
Риск ЛТИ у детейна педиатрическом этапе был рассчитан, исходя из операционных характеристикразработанных тестов и расценивался как высокий при показателе более 15%.Риск РППТИ (ЛТИ) у детей на фтизиатрическом этапе расценивался как высокий,если был более 33%, а риск развития ТБ у детей с ЛТИ – более 50%.Установили высокий относительный риск (RR 65,442; 95% ДИ 4,1771025,201) развития ЛТИ (с учетом ранее установленных основных медикобиологическихфактороврискаЛТИиположительныхрезультатовспецифических иммунологических тестов с ППД-Л) у детей в случае превышенияпорога рискового значения по модулю программы «Выявление туберкулезнойинфекции у детей».
Байесовский модуль (реализованный в компьютернойпрограмме «Выявление туберкулезной инфекции у детей») для обработкипоступающей информации о пациентах с подозрением на туберкулезнуюинфекцию и определения риска ЛТИ был использован в алгоритме дляпедиатрического этапа выявления инфекции.Установили высокий риск РППТИ (RR 4,160; 95% ДИ 2,333-7,416) у детейпридополнительном,помимомедико-биологическихфакторовриска,определении уровня индуцированного ИФН-γ после стимуляции специфическимиантигенами ППД-Л, CFP32B, Rv2660c, ESAT6, 85а, ЕSAT6-CFP10 (приустановленных положительных результатах на стимуляцию белками раннейстадии туберкулезной инфекции и отрицательном результате на гибридныйбелок).
Данный модуль был реализован в программе «Ранняя диагностикатуберкулезной инфекции у детей» на ее I этапе.По модулю программы «Ранняя диагностика туберкулезной инфекции удетей» на II этапе вычисляли вероятность наличия высокого риска ТБ у детей, гдепомиморанеебиологических)установленныхиопределенияфакторовуровняриска(социальныхиндуцированногоиИФН-γмедикопослестимуляции специфическими антигенами ППД-Л, CFP32B, Rv2660c, ESAT6, 85а,ЕSAT6-CFP10 (установленного положительного результата на гибридный белок),определяли полиморфизм генов IFNG и МСР1 (при регистрации гетерозиготных195генотипов) и установили высокий относительный риск развития ТБ у детей вслучае превышения порога рискового значения (RR 10,718; 95% ДИ 4,207-27,303).Модули программы «Ранняя диагностика туберкулезной инфекции у детей» былииспользованы в алгоритме для фтизиатрического этапа диагностики.Разработанный«Алгоритмперсонифицированнойдиагностикитуберкулезной инфекции у детей» на педиатрическом этапе в условиях общейлечебнойсетипозволялрешитьвопроснеобходимостидальнейшегообследования в условиях специализированного учреждения, диагностическаяэффективностьданногоэтапасоставила98%.Фтизиатрическийэтап,специализированный, предусматривал объем обследования для оценки РППТИсреди детей с риском ЛТИ и решал вопрос ведения данной категории пациентов вусловиях противотуберкулезного учреждения; диагностическая эффективностьданного этапа составила 80,4%.
Также фтизиатрический этап предусматривалобследование детей в РППТИ для оценки риска развития ТБ и диагностическиемероприятия для исключения заболевания; диагностическая эффективностьданного этапа составила 95,1%.Таким образом, необходимость поиска новых биомаркеров для выявлениятуберкулезнойинфекциииоценкипрогностическихкритериевеепрогрессирования у детей позволила нам получить новый инструмент длядиагностики ТБ и разработать «Алгоритм персонифицированной диагностикитуберкулезнойинфекцииудетей»сдостаточновысокимуровнемдиагностической эффективности, что позволяет его рекомендовать как напедиатрическом этапе в условиях общей лечебной сети, так и на фтизиатрическомэтапе в условиях специализированного учреждения.196ВЫВОДЫ1.ОсновнымипредикторамидляразвитияЛТИявляютсямедико-биологические факторы, для ее прогрессирования – социальные:- для ЛТИ значимы такие медико-биологические факторы как перенесеннаяветряная оспа (риск выше в 3 раза), нарушение календаря профилактическихпрививок (в 3 раза), отягощенный аллергологический анамнез (в 1,5 раза),заболевания органов дыхания (в 3 раза), частые ОРВИ (в 1,5 раза);- для ТБ значим отягощенный социальный анамнез (увеличение риска в 3-34раза), курение в семье (в 2 раза), отсутствие организации ребенка (в 1,5 раза) сучетомэпидемиологическихфакторов(в3-8раз),отягощеннойнаследственностью по ТБ (в 8 раз), а также медико–биологических факторов(искусственное вскармливание, недоношенность, при рождении низкая масса тела(до 2500 г) с задержкой физического и нервно-психического развития к году),которые увеличивают риск в 2 раза.2.Клиническими особенностями туберкулезной инфекции являются:- при ЛТИ чаще выявляют очаги хронической инфекции (18,6%, р=0,027),аллергические заболевания верхних и нижних дыхательных путей (15,4%,р=0,000008) и избыточную массу тела (10,3%, р=0,044);- при ТБ – проявления интоксикационного и бронхолегочного синдромов, а такжетакие клинические симптомы, как гепатоспленомегалия и дефицит массы тела, поданным лабораторного исследования крови – анемия, повышение СОЭ,лимфоцитоз и эозинофилия.3.Иммунологическими особенностями туберкулезной инфекции являются:- при развитии ЛТИ – активация клеточного ответа за счет повышения количестваклеток с рецепторами СD3, СD4, СD8 и уровня спонтанного ИФН- (пг/мл);- при ТБ – недостаточная продукция ИФН-γ: синтез ИФН- на уровне,характерном для ЛТИ, при сохраняющемся высоком уровне активированных Тклеток, сниженном количестве NK-клеток, высоком уровне синтеза IgE исниженной фагоцитарной активности клеток.1974.Маркером высокого риска развития ТБ как при первичном, так и вторичномпо генезу варианту заболевания и его неблагоприятного течения являетсягетерозиготный генотип полиморфизма T-1488C гена IFNG с вероятным рискомпрогрессирования заболевания на уровне 74,07%.
Гетерозиготный генотипполиморфного варианта T-1488C гена IFNG ассоциирован с преимущественноправосторонним распространенным специфическим поражением легких, спризнаками деструкции легочной ткани и диссеминации, а также плеврита ибактериовыделениемМБТ,склиническимипроявлениямиТБввидепараспецифических реакций с развитием периферической лимфаденопатии,гепатоспленомегалии, дефицитом массы тела, анемией и повышением уровняСОЭ.5.Выявлена связь гетерозиготного генотипа T-1488C гена IFNG с низкоймассой тела при рождении (до 2500 г) (F92,515; р=0,000), с отягощеннымнаследственным анамнезом по ТБ (F30,865; р=0,000), с отсутствием грудноговскармливания (F8,31; р=0,000001), с формированием низкой результативностивакцинации БЦЖ (БЦЖ-М) (F4,946; р=0,004).
При развитии ТБ гетерозиготныйгенотип полиморфного варианта T-1488C гена IFNG связан с ведущимифакторами в реализации высокого риска заболевания – низким достатком в семье(F31,994; р=0,0000), отсутствием грудного вскармливания (F6,965; р=0,0004) икурением в семье (F5,193; р=0,003), что позволяет данные факторы риска отнестик внешним факторам, влияющим на эпигенетические модификации генома.6.Впервые определено, что полиморфизм гена IFNG (Т-1488C) ассоциированс различной выраженностью иммунного ответа против отдельных МБТантигенов: наличие гомозиготного генотипа по аллелю Т ассоциируется свысоким уровнем продукции ИФН- после специфической стимуляции у детей сЛТИ, гетерозиготный генотип связан с низким уровнем индуцированного ИФН-у детей, больных ТБ.7.При развитии ТБ гетерозиготный генотип полиморфизма С-2508Т генаМСР1 связан с прогрессированием заболевания с вероятным риском 76,54%.1988.Маркером ЛТИ на ее ранней стадии развития являются специфическиебелки ЕSAT6, Rv2660c, 85а и CFP32B.
Гибридный белкок ЕSAT6-CFP10определен как маркер активной туберкулезной инфекции, преимущественно настадии развития заболевания или высокого риска ТБ.9.Значимымидиагностическимикритериямипоуровню(и.с.)индуцированного ИФН- специфическими антигенами (ППД-Л, ЕSAT6-CFP10,ЕSAT6, Rv2660c, 85а и CFP32B) являются: для ПВА (у детей до трех лет) –показатели уровня ИФН- с ППД-Л до 4,0 и положительные ответы настимуляцию CFP32B и/или 85а (при положительном ответе на ЕSAT6 и Rv2660c,исключается ПВА); для ЛТИ – уровень ИФН- с ППД-Л 4,0 и более,положительные ответы на белки ранней стадии туберкулезной инфекции (и/или ЕSAT6, Rv2660c, 85а, CFP32B), для активной туберкулезной инфекции – уровеньИФН- с ППД-Л более 19,0 и/или положительный ответ на ЕSAT6-CFP10.10.Разработанны программы ЭВМ для ранней диагностики туберкулезнойинфекции с оценкой высокого относительного риска для ЛТИ (по программе«Выявление туберкулезной инфекции у детей» (RR 65,442) на педиатрическомэтапе и по I этапу программы «Ранняя диагностика туберкулезной инфекции удетей» (RR4,160) на фтизиатрическом этапе) и для ТБ (по II этапу программы«Ранняя диагностика туберкулезной инфекции у детей» (RR10,718).11.Установлена высокая диагностическая эффективность разработанного«Алгоритма персонифицированной диагностики туберкулезной инфекции удетей» для педиатрического этапа на уровне 98%, для фтизиатрического – 95,1%.199ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.ДляпредупрежденияразвитияЛТИрекомендоватьпроведениепрофилактических мероприятий в антенатальном, интранатальном и раннемпостнатальном периодах.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
