Диссертация (1139521), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Изучение патогенеза повреждения вещества головного мозга выявили, чтов данный патологический процесс вовлекаются в первую очередь клетки эндотелия, глии, т.е. всей разнородной ткани вещества мозгв. Именно это является причиной отсутствия «универсального» (унифицированного) нейропротектора [41,455, 725].Задача современной медикаментозной терапии – не только выбрать безопасные и эффективные фармакологические препараты, но и определить эффективность использования их различных комбинаций и, в первую очередь – комбинации фармакологических препаратов с различными нейропротекторным фоздействием (эффектом). Наиболее патогенетически обоснованным является комбинация антиоксидантов (с целью нормализации энергообеспечения нейронов) инейромедиаторов (коррекция в первую очередь рецепторной функциональной активности).
Далее мы попытаемся проанализировать подробнее механизмы фармакотерапевтического влияния широко используемых в клинической практике прачом неврологом нейропротекторов с учетом их эффектов [212, 306].Векторное действие фармакологических препаратов определяет их место инаправление применения в структуре «гипоксического каскада». Фармакологические препараты могут воздействовать однонаправленно через различные медиаторные, рецепторные или ферментные системы и разнонаправленно, нивелируя(антагонизм) или суммируя (синергизм) клинико-лабораторную эффективностьдругих фармакологических препаратов.
Чтобы более точно представить себенаправленность воздействия, далее рассмотрим классификацию нейропротекторов по механизмам их влияния на систему поддержания гомеостаза [72, 276, 328]:81– стимулирующие производительность гликолиза и цикла Кребса (цитофлавин, мексиприм, реамберин);– стимулирующие цикл эстренного синтеза энергии (цикл Варбурга) - инстенон, натрия оксибутират;– активаторы гликолиза и котрансмиссии в трофных системах (актовегин);– воздействующие на липидергические системы мембран и холинореактивные системы головного мозга (цитиколин);– стимулирующие и растормаживающие гликолиз (рибоксин, инстенон,амтизол);– действующие на холинергические системы головного мозга и липидергические системы клеточных мембран (глиатилин, церепро);– действующие на пептидергические системы головного мозга (семакс, церебролизин, кортексин);– разносистемные антагонисты глутаматных рецепторов (кортексин, глиатилин, церебролизин, ницерголин,семакс и т.д.);– блокаторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин);– действующие на глутаматергические системы (акатинол, пк-мерц);– блокаторы рецепторов внутриядерных каспаз (этанерсепт, адалимумаб).Эффективный нейропротектор должен корректировать как минимум три системных дисбаланса, которые развиваются при ишемиическом поражении: оксидативный, метаболический, медиаторный.
Этому требованию соответсвуют несколько следующих комбинаций фармпрепаратов, широко применяющихся вклинической практике [52, 109, 139, 231, 306, 315, 433].Цераксон (цитиколин) и церетон (холина альфосцерата).Препараты имеют разные механизмы действия — основной эффект цитиколина связан с воздействием на мембраны, влияние на нейротрансмиссию менеевыражено, доминирующий эффект холина альфосцерата — улучшение нейротрансмиссии при более слабом мембранопротективном действии. Таким образом,основные механизмы цитиколина — репарация нейрональных мембран, уменьшение дегенерации свободных жирных кислот, а холина альфосцерата — повы-82шение продукции и выделение АХ из терминалей. Отличием холина альфосцерата является способность восстанавливать уровень АХ, главные же нейропротективные свойства цитиколина заключаются в сохранении как наружных, так ивнутренних нейрональных мембран.
Цитиколин способствует стабилизации белоксинтетичеcких процессов в сосудистой стенке и нейронах. При несвоевременно начатой терапии коррекция деструкции этих мембран будет уженевозможна, поэтому для усиления эффектов этих препаратов целесообразно ихкомплексное применение в максимально ранние сроки заболевания. В течениеопределенного времени запасы холина для синтеза ацетилхолина могут обеспечиваться за счет гидролиза фосфатидилхолина фосфолипазами.
Снижение его концентрации ведет к гибели холинергических нейронов. Этот биохимический феномен получил название аутоканнибализм фосфотидилхолина. Следовательно,необходимо усиление холинергического действия за счет использования донаторахолина – холина альфосцерата.Актовегин и мексиприм.Актовегин и мексиприм (этилметилгидроксипиридина сукцинат) характеризуются симметрией фармакологического профиля, которая пролонгирует их действие при ишемии мозга. Комбинация этих препаратов, проявляя коэргизм действия, исправляет метаболический дисбаланс, усиливает скорость парциальныхреакций анаэробного гликолиза и трансформации лактата в пируват (действие актовегина), определяет скорость кругооборота цикла Кребса, обеспечивает целостность нейрональных мембран (действие мексиприма), а также корректируетнейромедиаторный дисбаланс, усиливая нейромедиаторный эффект актовегина иоксидативный — мексиприма.
Следует отметить, что при этой комбинации нетребуется дополнительного назначения глюкозы.Актовегин и цитофлавин.Цитофлавин является сбалансированным комплексом из 2 метаболитов (янтарная кислота, рибоксин) и 2 коферментов витаминов (рибофлавина мононуклеотид – витамин В2, никотинамид – витамин РР). Каждый из указанных компонентов довольно широко применяется в клинической практике при разных фор-83мах патологии.
Рибоксин потенцирует эффекты аденозина, участвующего в образовании NО и развитии вазодилатации. Рибофлавин обеспечивает высокую активность дыхательных ферментов митохондрий. Никотинамид – прекурсор коферментов дегидрогеназ (NAD и NADF) обладает свойствами антигипоксанта.Янтарная кислота – эндогенный субстрат клетки, образующийся и метаболизирующийся в ЦТК, улучшает тканевое дыхание путем усиления транспорта электронов в митохондриях, ускоряет оборот дикарбоновой части ЦТК (сукцинат–фумарат–малат), чем усиливает энергообеспечение клетки.Актовегин, мексиприм и глиатилин.Глиатилин (холин-альфосцерат) оказывает выраженное прямое холиномиметическое действие.
Являясь прямым стимулятором холинореактивных систем,он противостоит адренергическим влияниям и ограждает нейроны головного мозга от избыточных катехоламиновых воздействий; осуществляет роль нейропоэтина для клеток мозга; способен оказывать метаболическое действие за счет шунтаКеннеди; входит в состав клеточных мембран и обеспечивает матричные функциипоследних. Оказывает выраженное нейромедиаторное действие. В комбинации сантиоксидантами его можно и нужно назначать еще в остром периоде инсульта,даже в первые часы после инсульта – таким образом обеспечивается синергизмантиэкзайтотоксичного и метаболического действия препаратов.Описанные ранее комбинации, включающие в себя донаторы холиновыхгрупп, антигипоксанты и антиоксиданты, необходимо назначать с момента повреждения головного мозга, так как они воздействуют на патологические реакции, развивающиеся тотчас после развития инсульта; и ответственные за прогрессирование повреждения головного мозга.Нейропептиды (кортексин, семакс, церебролизин).Кортексин, семакс, церебролизин реализуют свое фармакологическое действие путем повышения функциональной активности структур головного мозга, втом числе и поврежденных.
Подобная активация требует повышенного потребления энергоносителей, кислорода, пластического материала и протекает преимущественно в аэробной среде. В острейшем периоде инсульта это невозможно из-84за наличия обширных патологических зон с тканевой гипоксией и ограниченнымкровотоком. Поэтому данные фармакологические препараты необходимо назначать в тот промежуток времени, когда устранена критическая тканевая гипоксия,стабилизированы витальные функции, пациент уже вышел из коматозного состояния (в среднем это происходит на 4-7-е сутки от начала заболевания).
Назначение перечисленных выше фармакологических препаратов представляет собой интенсивную фармакологическую нейрореабилитацию. Способность нейропептидоввлиять на уровень нейромедиаторов в функционально значимых структурах головного мозга оказывает выраженное положительное воздействие на его морфологическое и функциональное состояние и нивелирует развитие неблагоприятныхисходов острых сосудистых событий.
Сочетанное приминение церебролизина,кортексина и семакса нецелесообразно, так как данная комбинация препаратовдействуют разновекторно на медиаторный дисбаланс при гипоксии и ишемии.Поэтому при создании оптимальных комбинаций фармакологических препаратов следует помнить, что векторы главного действия лекарственных средствдолжны быть однонаправленными и учитывать индивидуальные особенностифармакологических перпаратов [217, 306, 308, 348, 455].Учитывая, что тревожно-депрессивные расстройства независимо ассоциированы с нарушением социальной адаптации больных, проведение адекватной терапии может улучшить качество жизни больных и прогноз заболевания. Важнымаспектом лечения является взаимодействие терапии психоактивными препаратами с лекарственными средствами для контроля основного заболевания [15,62, 217].
В этой связи интерес представляет противотревожный препарат адаптол(tetramethyltetra-azabicyclooctandione), практически не имеющий аналогов. По своей химической структуре адаптол является бициклическим производным мочевины, т.е. близок к природным метаболитам организма, что обеспечивает его безопасность и хорошую переносимость. Адаптол — агонист небензодиазепиновоголокуса ГАМК-рецептора, благодаря чему реализуется его транквилизирующийэффект. Кроме того, адаптол обладает прямым антиоксидантным эффектом, чтопозволяет обсуждать наличие у него клинического адаптогенного эффекта [63].85Агомелатин также может быть использован для коррекции депрессивных эпизодов легкой и умеренной степени у лиц, страдающих ХИМ I-II степени.
Препаратявляется агонистом мелатонинергических МТ1- и МТ2-рецепторов и антагонист5-НТ2с-рецепторов серотонина – первый антидепрессант, не имеющий антигистаминовых нежелательных эффектов, способный эффективно улучшать ночнойсон без седации в дневное время [15, 262, 269, 285, 781].Немногочисленные данные литературы свидетельствуют о положительныхэффектах при ЦВЗ витаминов и микроэлементных препаратов. Алиментарныйдефицит Mg2+ значительно повышает риск развития АГ, что объясняется его участием в механизмах регуляции АД и его антагонизмом по отношению к Са2+ наклеточном уровне. Этот естественный антагонизм при дефиците Mg2+ значительно утрачивает свою эффективность, что определяет внутриклеточное накоплениекальция, которое приводит к активации фагоцитов, дальнейшему открытию кальциевых каналов, активации NMDA-рецепторов и ренин-ангиотензиновой системы, усилению СРО, а также повышению интенсивности процессов ПОЛ и можетспособствовать дальнейшему прогрессированию АГ и других сосудистых нарушений.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
