Диссертация (1139521), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Прогрессивным компонентом мониторинга состояния пациента с АГ может стать анализ показателейиммунного статуса, во многом определяющих поражение органов-мишеней, формирование эндотелиальной дисфункции [24, 316, 618, 630].В последние годы обсуждается проблема апоптоза как одного измеханизмов повреждения головного мозга при хронической гипоперфузии.Предполагают существование нейронального апоптоза в случаях безинсультноготечения церебрального сосудистого заболевания, кратковременной ишемии [93,229, 466, 590]. В процессе воспаления клетке необходима эффективная работамитохондрий и обеспечение жесткого контроля митохондриальной динамики ибиогенеза.МитохондрииявляютсяосновнымигенераторамиАФКиэффективными индукторами клеточной гибели (апоптоза), они способнывоспринимать «сигналы опасности» инициации воспаления за счет активации иуправления врожденной иммунной системой.
Митохондриальная дисфункция55может вызывать нарушения во всем организме, приводящие к развитиюневрологической,эндокринной,онкологическойисердечно-сосудистойпатологии [232]. Апоптоз играет ключевую роль и при развитии отличныхпатологических процессов: в нервной системе – при травмах нервной системы, впатогенезе развития нейродегенеративных заболеваний, при шизофрении, вразвитиинедостаточностимозговогокровообращения,эпилепсии,демиелинизирующих и других заболеваниях нервной системы. В этом случаеподразумевается «патологический» апоптоз [93, 148, 305, 488].561.3. Фармакологическая коррекция иммунных и метаболических нарушенийпри хронической ишемии головного мозгаОбеспечение лекарственной безопасности – приоритетное направление современной медицины. Оно связано с созданием большого количества новых препаратов, выявлением новых биологических эффектов ранее синтезированных лекарственных средств, способных модифицировать функциональные связи органови систем организма, сенсибилизацией пациентов вследствие полипрагмазии.
Результаты фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют том, чтонедооценка этой проблемы чревата развитием серьезных последствий, ростомчисла тяжелых осложнений, требующих госпитализации и часто являющихсяпричиной летальных исходов [298, 306, 398, 568].В рамках проблемы ОНМК и ХНМК значительный интерес представляетзащита клеток мозга от повреждающих воздействий. Если раньше основное внимание уделялось вазотропной терапии с целью «расширения» артерий головногомозга и увеличения его кровенаполнения, то в настоящее время во главу угла ставится профилактика повторных ишемических атак, устранение причины микроангиопатии (АГ, сахарного диабета и др.), коррекция дисфункции эндотелия и обеспечение нейропротекции [109, 165, 228, 309, 525].Многообразие этиологических факторов и патогенетических механизмов,участвующих в развитии ХНМК, определяет сложность выбора фармакологической терапии.
Она должно иметь комплексный характер, отражающий влияние наосновные факторы риска цереброваскулярных болезней [30, 111, 149, 174, 410,572, 574]:– лечение основного сосудистого заболевания, приведшего к развитиюнарушений мозгового кровообращения (АГ, атеросклероз);– улучшение кровоснабжения головного мозга (вазоактивные и антитромботические препараты);– улучшение функции нервных клеток, находящихся в условиях гипоксии спомощью препаратов, устраняющих оскидантный стресс, дисфункцию эндотелия,57улучшающих метаболизм нервной ткани.
Данная фармакологическая терапия приОНМК и ХНМК в литературе получила название комплексной нейропротекции.Лечение основного сосудистого заболевания, приведшего к развитиюнарушений мозгового кровообращения. При ХИМ, на основе АГ, необходималиквидация внешних факторов, влияющих на повышение АД, и постоянная антигипертензивная терапия. Современный подход к ней подразумевает использование комбинированной терапии несколькими препаратами, принимаемыми вменьших дозах, чем при монотерапии – низкодозовая комбинированная антигипертензивная терапия.
Все антигипертензивные фармакологические средстваможно разделить на препараты основного и резервного ряда. К препаратамосновного ряда относятся: диуретики; ингибиторы ангиотензинпревращающегофермента; блокаторы медленных кальциевых каналов; β-адреноблокаторы; блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Резервными препаратами являются: агонистыцентральных α-адренорецепторов; агонисты имидазолиновых рецепторов; прямыевазодилататоры [13, 92, 196, 390, 633, 750].При подборе ангиотензивных препаратов необходимо руководствоватьсяпринципами:применение низких дозировок ангиотензивных препаратов на начальномэтапе лечения с их увеличением при недостаточной эффективности;предпочтение рациональных комбинаций ангиотензивных средств;замена ангиотензивных препаратов из другого класса АГП при отсут-ствии эффекта;использование ангиотензивных средств пролонгированного действия;одновременное применение в фармакологической терапии препаратов,улучшающих мозговой кровоток и обладающих нейропротекторными свойствами даже при хорошем контроле АД [17, 101, 273, 346, 505].Улучшение кровоснабжения головного мозга.
Для этих целей применяются вазоактивные препараты, которые в первую очередь улучшают церебральнуюмикроциркуляцию за счет влияния на реологические свойства крови и тонус артериол. Наиболее часто применяются такие лекарственные средства, как винпоце-58тин (кавинтон), вазобрал, пентоксифиллин, сермион, гинкго билоба [110, 163, 198,348, 370, 372, 424].Винпоцетин (кавинтон) – это алкалоид синтетической природы этилаповинкамината, который выделен из листьев Vinca minor, известного как барвинок малый.
Многочисленные доклинические и клинические исследования, проведенные за более чем 40-летнюю историю его применения, показывают множественные механизмы, ответственные за преимущественно нейропротективныеэффекты винпоцетина. Поскольку никаких значимых серьезных побочных эффектов при его применении за эти годы зарегистрировано не было, винпоцетин рассматривается как безопасный препарат для длительного лечения. Препарат обладает рядом значимых свойств, наличие которых сохраняет актуальность его применения и в настоящее время [164, 279, 420, 699]:- избирательное увеличение мозгового кровообращения без значительныхизменений системной гемодинамики;- повышение устойчивости головного мозга к гипоксии;- улучшение когнитивных функций;- снижение агрегации тромбоцитов;- ослабление адгезии лейкоцитов;- повышение пластичности эритроцитов;- снижение ремоделирования гладкомышечных элементов сосудов;- торможение процессов перекисного окисления липидов;- нейропротекторное действие;- противовоспалительное действие.Первоочередным механизмом действия кавинтона на кровоток в веществеголовного мозга является антивазоконстрикторный эффект, который опосредуется в основном с помощью блокирования сосудистых норадренергических реакций.
В ряде наблюдений отмечается, что препарат способен перераспределять иусиливать кровообращение в областях ишемии головного мозга без эффекта«обкрадывания». Ключевым звеном механизмов действия винпоцетина является59влияние на различные этапы ишемического каскада: истощение АТФ, активациюNa+- и Са2+-АТФ-зависимыхканалов, высвобождение глутамата и свободных радикалов.
Ингибирование вольтаж-зависимых Na+-каналов, по-видимому, является основой нейропротективногоэффекта винпоцетина. Исследования с применением позитронно-эмиссионнойтомографии у приматов и человека продемонстрировали быстрое проникновениепрепарата через гематоэнцефалический барьер и неоднородное распределение вмозге с наиболее высокой концентрацией в таламусе, базальных ганглиях, затылочной, теменной и височной коре, т.е. зонах, которые тесно связаны с когнитивными функциями [424, 699, 775].Препарат кавинтон, спрессируя фосфодиэстеразу, повышает уровень цАМФи цГМФ, что стимулирует экспрессию генов, участвующих в опосредовании клеточной адаптации. Повышение уровня циклических нуклеотидов обприводит крелаксации миофибрилл, увеличению диаметра кровеносных сосудов и возрастанию объемной скорости кровотока в гипоксимизированных тканях. Из-за тогго,что цГМФ является пострецепторным вторичным посредником для многих медиаторов центральнйо нервной системы (катехоламинов, серотонина ацетилхолина,и норадреналина), то повышение его концентрации оказывает в первую очередьпрямое холинергическое действие, активируя кругооборот катехоламинов в тканях вещества головного мозга, стимулирует и усиливает эффекты норадреналинав области корковых нервных клеток, вызывая аденозиноподобные эффекты, лежащие в основе ноотропных эффектов кавинтона [164, 401, 596].Дополнительно к этому, кавинтон ускоряет утилизацию и транспорт кислорода и глюкозы, увеличивает переносимость нейронами ишемии, оказывает антиоксидантный эффект, повышает эластичность и пластичность красных клетоккрови, улучшает реологические свойства крови и восстанавливает должный (минимальный) уровень микроциркуляции [308, 348, 371, 540].Нормализующее действие препарата кавинтона обусловлено тем, что оноказывает свое непосредственное влияние на мозговые сосуды как с повышенным, так и с пониженным тонусом, препятствуя, в частности, неадекватным сосу-60дистым реакциям.
Препарат восстанавливает способность к ауторегуляции мозгового кровообращения, предотвращает развитие вазоконстрикторных изменений,обусловливающих феномен “noreflow” в раннем постишемическом периоде, чтоимеет исключительное значение при лечении пациентов с ХИМ. Результаты клинических исследований доказывают, что применение препарата является эффективным средством терапии больных, страдающих хронической церебральнойдисфункцией сосудистого генеза [107, 164, 310, 420].Доказанным в настоящий момент является тот факт, что винпоцетин имеетвысокое сродство к белку-транслокатору 18-кДа, который является биомаркеромактивированной микроглии, а также супрессирует пролиферацию микроглии из-заблокирования транскрипционного фактора АР-1 (активирующий протеин-1) путиNF-kB.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
