Диссертация (1139521), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Инозин (рибоксин) обладает выраженным антиоксидантнымдействием, реализующимся комплексом взаимосвязанных между собой метаболических путей. Инозин (рибоксин) активирует синтез NAD в митохондриях ианаэробный гликолиз с образованием лактата и NAD+, супрессирует ферментксантаноксидазуисвободнорадикальныепроцессы.Никотинамид–нейропротектор прямого действия, один из фрагментов NAD, который активируетNAD-зависимые ферменты внутри леток. Из-за данного эффекта и тщательно подобранному и сбалансированному составу, компоненты данного препарата оказывают взаимопотенцирующие метаболическое и энергокорригирующее действия,что в конечном итоге приводит к оптимизации ЦТК, способствуя быстрому ресинтезу АТФ и предотвращая прогрессирование постишемического энергодефицита [54, 174, 190, 355].Широко применяемый в практике еще один комплексный препарат – актовегин получают методом ультрафильтрации из крови молодых телят.
Это депротеинизированный гемодиализат, в который входят более 200 биологических субстанций с низкой молекулярной массой, включая аминокислоты, АМФ, биогенные амины, фосфолипиды, в первую очередь фосфатидилинозитолы и сфинголипиды, гексозы, сукцинат, холин, витамины. Кроме этого, в состав препарата входят микроэлементы — магний, натрий, кальций, фосфор, в том числе нейроактивные - кремний и медь. Многокомпонентная природа актовегина определяет егоплейотропный нейропротективный механизм действия и клиническую эффективность [425, 426, 467, 677].Препарат стимулирует утилизацию головным мозгом глюкозы и О2, повышая его устойчивость к гипоксии, активирует процессы нейропластичности. Компоненты актовегина активируют фермент аэробного метаболизма пировиноградной кислоты – пируватдегидрогеназу и энзим ЦТК – сукцинатдегидрогеназу, стабилизируя работу компонентв ЦПЭ в митохондрии, ускоряя утилизацию лактата,способствуя тем самым нормализации внутриклеточного pH.
Кроме этого, актовегин увеличивает активность кислой фосфатазы и лизосомальных ферментов клетки, приток ионов калия в клетки, активирует калийзависимые ферменты, повыша-71ет обмен высокоэнергетических фосфатов. Важными свойствами препарата являются стабилизация плазматических мембран нейронов, выраженный антиоксидантный эффект. Дополнительно актовегин обладает инсулиноподобным действием, так как его олигосахаридные компоненты имитируют эффекты гормона:активацию транспорта глюкозы в клетку, стимуляцию липогенеза с ингибирование липолиза, торможение образования внутриклеточного цАМФ.
Кроме этого,препарат обладает прямым эндотелиопротекторным действием на уровне микрососудистого русла [362, 399, 402, 425].ЭД проявляется дисбалансом в системе функционирования и продукциимногочисленных сосудистых факторов с нарушением сосудодвигательной функции, гомеостаза сосудистой стенки, с пролиферацией сосудистой стенки (науровне медии), изменением количества и структуры клеток эндотелия, приобретением сосудистой стенкой адгезивных свойств, повышение проницаемости сосудистой стенки для провоспалительных цитокинов и факторов роста, модуляциейциркулирующих в крови тромбоцитов и гемостатических факторов по соотвествующиму пути тромбообразования. Хорошо уже известет тот факт, о положительном влиянии на функциональное состояние эндотелия препаратов разныхфармакологических групп.
К ним относятся заместительные органические протективные эндотелиальные вещества (нитровазодилататоры и аналоги простациклина); стимуляторы синтеза эндотелиальных вазодилататоров (ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, небиволол);антагонисты или ингибиторы эндотелиальных вазоконстрикторов (антагонистырецепторов ангиотензина II,антагонисты кальция, ингибиторы тромбоксансинтетазы ингибиторы рецепторов эндотелина, и тромбоксана); антиоксиданты; мембранопротекторы (омега-3-полиненасышенные жирные кислоты, статины, эссенциальные ФЛ).
Таким образом, на сегодняшний день большое количество лекарственных препаратов позицинируются как потенциальные корректоры эдотелиальной дифункции, однако в ее коррекции существуют две основные медикаментозные стратегии: тактическая (использование антиоксидантов) и стратегическая72(статины, антигипертензивные препараты, антиагреганты) [121, 307, 315, 394, 447,448, 674].Антиоксиданты. Фармакологические средства данной группы уменьшаютОС, ингибируя перекисное окисление ЛПНП, повышают экспрессию eNOS,улучшая параметры функции эндотелия. Обладая дозозависимым эффектом, ЛСэтой группы начинают положительно влиять на функцию эндотелия только вочень высокой концентрации, практически достижимой только при парентеральном пути введения препаратов [145, 309, 315, 327, 357, 386, 455, 687, 716].Антигипертензивные препараты и статины – это ЛС, влияние которых нафункциональное состояние эндотелия изучено наиболее полно во многих исследованиях, в том числе многоцентровых (RECIFI, TREND, QUASAR и др.).
Способностьювосстанавливатьфункциюэндотелияобладают,вчастности,эналаприл, спираприл, периндоприл и фозиноприл, а выраженность их воздействия на эндотелий зависит, вероятно, от степени сродства к тканевому АПФ.Статины за счет плейотропных эффектов на сосудистый эндотелий восстанавливают его барьерные функции, обладают антиишемическим и вазодилатирующим действием, благоприятно влияют на систему гемостаза, снижая показателиагрегации тромбоцитов и активируя систему фибринолиза [309, 422, 714].Антиагреганты.
Этот класс ЛС у больных с ЦВЗ также улучшает функцииповрежденного эндотелия, особенно это ценно в связи с высоким уровнем доказательной базы при пожизненном применении для профилактики инсультов. Однако 20% населения планеты толерантны к действию ацетилсалициловой кислоты, аего длительное применение может приводить к развитию тяжелых гастротоксических осложнений.
Поэтому все большее значение приобретают ЛС, лишенныеэтих отрицательных свойств и обладающие выраженным эндотелийкорригирующим действием, например, дипиридамол (Курантил®). В то же время, посколькуантиоксиданты, статины, антиагреганты, во-первых, не могут быть одинаково эффективны у всех пациентов при ХНМК, а во-вторых, обладают разными механизмами действия, наиболее рациональным считается их комбинированное использование [307, 315, 429, 514, 697].73Для практического применения интерес представляет дипиридамол, который можно использовать для профилактики ЦВП у пожилых, при непереносимости ацетилсалициловой кислоты, при сопутствующем лечении ингибиторамиАПФ. Препарат оказывает плейотропное действие — антиагрегантное, антиадгезивное, ангиопротективное, кардиопротективное, вазодилатирующее, антиоксидантное и иммуномодулирующее, увеличивает содержание цАМФ двумя путями:путем торможения активности фосфодиэстеразы, инактивирующей цАМФ, и путем стимуляции образования цАМФ под воздействием аденозина, стимулируетангиогенез, улучшает деформируемость эритроцитов и, как следствие, улучшаетмикроциркуляцию, благодаря чему увеличивается образование эндотелиальногофактора роста с последующим развитием капиллярной сети [102, 315, 468, 482,486].Кроме того, препарат тормозит экспрессию цитокинов (TNFα, IL-6 и IL-2),замедляя транслокацию р65-субъединицы ядерного фактора κB (NF-κB) в ядро.Дипиридамол тормозит экспрессию матриксной металлопротеиназы-9, участвующей в механизмах метастазирования опухолевых клеток и сурвивина, повышаетцитотоксическую активность апоптозиндуцирующего TNF-зависимого лиганда поотношению к опухолевым клеткам.
Блокада адгезии тромбоцитов к субэндотелиюи коллагену, стимуляция образования эндотелием простациклина создает предпосылки для длительного его использования [773].Представляется весьма перспективным применение для коррекции ЭД лекарственных средств, улучшающих метаболизм мозговой ткани и обладающихнейропротективными свойствами. Это производные спорыньи (вазобрал), барвинка (винкамин, винпоцетин), гинкго билоба. Применяют препараты другихгрупп (инстенон, циннаризин, нимодипин).
В качестве метаболических средствиспользуются препараты цитиколин (цераксон), холина альфосцерат (глиатилин),пирацетам, пиритинол (энцефабол), церебролизин [311, 315, 543, 782]. «Универсальным» эндотелиопротектором можно назвать эсцин. Из его лекарственныхформ особый интерес представляет парентеральная форма эсцинсодержащих препаратов – L-лизина эсцинат® [275].74Одним из новых фармакологических препаратов, оказывающих влияние насостояние клеток эндотелия и всего эндотелия, является отечественный фармакологический препарат диваза, который у пациентов с ХИМ способствует улучшению клинических показателей, в первую очередь за счет способности контролировать течение и прогрессирование процессов, отражающих дисфункцию церебрального эндотелия, способная дополнительно решать проблему сосудистых когнитивных расстройств [8, 453].Не считая сердечно-сосудистых средств с эндотелиопротективным действием, других эффективных препаратов для коррекции ЭД при цереброваскулярныхзаболеваниях с доказанной клинической эффективностью относительно немного.Исходя из важной роли эндотелиальной системы в развитии цереброваскулярныхрасстройств, с одной стороны, и отсутствия специфических средств профилактики и лечения ЭД — с другой, следует считать целесообразным и актуальнымдальнейший поиск лекарственных средств с эндотелиопротективным действием[397, 453, 549].Основным направлением патогенетической терапии ХИМ является использование нейропротективных препаратов, способных улучшать выживаемостьнейронов в условиях хронической ишемии и гипоксии.
К ноотропным средствам(noos — мышление, разум, душа, мысль, tropos — стремление, направление) относят широкий спектр психотропных веществ, различных по химической структуре и фармакологическим свойствам, способных активизировать пластическиепроцессы в ЦНС, улучшать энергетический статус нервных клеток, повышать ихрезистентность к воздействию неблагоприятных факторов различного генеза, оказывать специфическое стимулирующее влияние на интегративные функции мозга,обучение, память, умственную деятельность [184, 308, 310, 431, 508, 509].В настоящее время существует более 10 «пирацетамоподобных» фармакологических препаратов, включая сам пирацетам, которые применяются в различных странах мира или находятся на той или иной стадии клинических исследований.
Препарат пирацета, воздействия на ионные каналы и/или транспорт ионов внейронах, повышает проницаемость клеточных мембран для промежуточных75продуктов ЦТК, нормализует нарушенные при ХИМ вязкость и проницаемостьнейрональных мембран, нормализует дисбаланс нейромедиаторных систем в ЦНСпутем регуляции ионного обмена (калий, натрий, кальций) между клеткой и ееокружением [154].В настоящее время одним из широко применяющихся в практике препаратов, обладающих нейропротекторным действием, является цитиколин (цитидин5’-дифосфохолин, ЦДФ; торговые названия — цераксон, нейпилепт, рекогнан),содержащейся во всех клетках организма и играющий важную роль в синтезе ФХ– основного мозгового ФЛ (путь Кеннеди).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
