Диссертация (1139521), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Они способны продуцировать «стресс-подобные» эффекты в ЦНС, влиять на активность оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, уровни нейропептидов в гипоталамических регионах мозга, синтез и утилизацию центральных моноаминов. Кроме этого, цитокины могут сигнализировать мозгу посредством следующих механизмов: проникновением в мозг через околожелудочковые органы, которые не имеют плотных областей, синтезом de novo в головном мозге, через разрушение барьера кровь-мозгпериферическими цитокинами при системном воспалении, путем синтеза вторичных мессенджеров (NО и простагландины), стимуляцию вагусного нерва, передающего сигналы в соответствующие отделы мозга.
Эти воздействия могут осуществлять эффекты перекрестной сенсибилизации, что усиливает нейроэндокринные ответы на более поздние стрессорные вызовы. Важную роль в ряде этих46процессов и поддержании баланса Thl/Th2 цитокинов играют микроглия и астроциты, вторичные мессенджеры и взаимодействия гипоталамуса и переднего гипофиза [185, 240].Провоспалительные цитокины влияют на нейромедиаторный обмен и снижают концентрации триптофана и серотонина. При хроническом воспалении может снижаться интенсивность биосинтеза катехоламинов, что приводит к изменению нейротрансмиссии у больных с депрессией.
Некоторые исследователи считают, что развитие депрессии в большей степени связано не с нарушенным метаболизмом серотонина, а окислительным стрессом и эксайтотоксичностью — процессом, ведущим к повреждению и гибели нервных клеток [68, 485].Цитокиновая сеть в очаге продуктивного воспаления преимущественно связана с различными вариантами кооперативных взаимоотношений Th и макрофагов. Активные макрофаги, нейтрофилы, Тh1 и Тh2 вовлекаются в развитие продуктивного воспаления при аутоиммунном процессе. Альтернативная активациямакрофагов 2-го типа (М2) больше связана с Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL13) и близкими им по функции, а в некоторых случаях и с происхождением Th5(IL-5), Th6 (IL-6), Th9 (IL-9). Макрофаги М2 (а, b, c, d) гетерогенны, но в целомобладают умеренной провоспалительной активностью.
Они предпочитают неактивационные механизмы фагоцитоза, независимые от комплемента и антител,участвуют в хронизации процесса [95, 213, 334, 520, 649, 660].При начальных проявлениях ХИМ в плазме циркулирующей крови выявлено более высокое значение TNFα, IFNγ, уровень которых в мозге находится подконтролем нейропептида Y и соматомедина, снижение TGF-β, что в условияхишемического повреждения гематоэнцефалического барьера может вызвать натерритории мозга активацию иммунных реакций из-за нарушения баланса супрессивных факторов.
Для цитокинов важными клетками-мишенями являются астроциты, осуществляющие последовательное распространение данных эффектов.Цитокины активируют астроцитами синтез СРБ, факторов комплемента, ростковых факторов, оксида азота, что, в свою очередь, оказывает влияние на глутаматную эксайтотоксичность и интенсивность реакций СРО. Микроглия в условиях47активации, реализуя нейротоксическое влияние индукцией апоптоза нейронов либо инициацией локального воспалительного ответа и участвуя в фагоцитарныхреакциях, приводит к нейрональным потерям и прогрессированию хроническойишемии головного мозга с появлением микросимптоматики, наблюдающейся припереходе начальных проявлений недостаточности кровообращения мозга в хроническую ишемию головного мозга I стадии [594, 709, 735].В условиях ишемического повреждения ткани мозга активированная микроглия начинает продуцировать провоспалительные цитокины, в первую очередьIL-1, быстрая экспрессия которого обусловливает нейротоксичность, индуцируетапоптоз, способствует увеличению отека мозговой ткани и количества адгезированных к эндотелию и инфильтрующихся в область ишемии нейтрофилов.
IL-1осуществляет и непрямые воздействия на регуляторные центры ЦНС через индукцию IL-6 и IL-18, последний цитокин совместно с IL-1 стимулирует экспрессию IFNγ в микроглии, вызывая таким образом усиленную продукцию многихмолекул клеточной поверхности: МНС класса I и II, молекул межклеточной адгезии I (ICAM-1), рецепторов CD40, CD 14, Fc и комплемента. Вместе с тем IFNγспособствует дополнительному освобождению микроглией провоспалительныхцитокинов (TNFα, IL-l, IL-6), комплемента (Clq, С2, С3, С4) и NО, а также осуществлению микроглией фагоцитоза особых антигенов (миелина на ранних стадиях множественного склероза).
В итоге клетки микроглии становятся активнымиантиген-представляющими цитотоксическими и фагоцитирующими клетками,преимущественно вырабатывающими Thl цитокины. Очевидно, что подобныеэффекты IFNγ способствуют развитию воспалительных процессов в ЦНС и гибели нейронов. Это индуцирует и поддерживает воспалительную реакцию в очагеишемии и ведет к отсроченным нейральным потерям.
В ответ на экспрессию IL-1секретируется рецепторный антагонист IL-l (IL-IRa), который путем конкурентного связывания специфических мембранных рецепторов ингибирует данные эффекты, что способствует выживаемости нейронов и стимуляции процессов рубцевания постишемического [53, 127, 128, 224, 237, 277, 484, 600, 755].48Важная роль провоспалительных цитокинов становится очевидной, еслиучесть, что активированная микроглия может служить главным источником TNFαи семейства IL-1 и что IL-1β и TNFα являются решающими эффекторными цитокинами, вовлекаемыми во многие неврологические процессы.
Несмотря на то чтоэтиология повреждений ЦНС варьирует, IL-1β и TNFα оказываются общим звеном в процессах, ведущих к нейрональной гибели. Имеются также обширные доказательства вовлечения представителей семейства IL-1 и TNFα в нарушение таких физиологических функций ЦНС, как обучение и память, сон и аппетит, поддержание температуры тела и поведенческие реакции. Существенную роль в этихэффектах играет воздействие IL-1β на ядра и нейроны гипоталамуса и клетки гипофиза, усиливающее их активность и влияющее на иммунный– нейроэндокринный кругооборот [123, 240, 459, 585, 740].В условиях ХИМ наблюдается повреждение клеток эндотелия, развиваетсявоспаления, цитокининдуцированное повреждение клеток-компонентов гематоэнцефалического барьера, вызванного гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, миграции трансэндотелиальной белых клеток крови.
Провоспалительныецитокины, такие как IL-1β, TNFα и IL-6, синтезируемые и экспрессируемые активированной микроглией, вызывают перегруппировку и нарушение экспрессиибелков плотных контактов (окклюдин и ZO-1), что в конечном итоге вызывает патологическую проницаемость ГЭБ. Дополнительно наблюдается увеличениеиснтеза белков клеточной адгезии (ICAM-1, селектин), которые облегчают миграцию иммунных клеток в области дегенерации и воспаления. Повышение концентрации IL-1 и PGE2 предполагает, что данные медиаторы принимают непосредственное участие в распространении воспалительного сигнала на другие клеткивещества головного мозга (микроглию, перициты и периваскулярные макрофаги,астроциты) [622, 641]. Т.к. микроглия является единственным иммунокомпетентным компартментом в центральнйо нервной системе, она на повреждающее воздействие ишемии участвует во всех реакциях церебральной ткани.
Хроническаяишемизация головного мозга, вызванная АГ, активирует микроглиальные клетки,приводя их в состояние готовности к фагоцитозу. Нейротоксическое влияние49микроглиальных клеток осуществляется по трем основным механизмам: с помощью продукции прямых нейротоксических факторов; продукции микроглиальныхфакторов, запускающих патобиохимические каскады, которые приводят к клеточной смерти; а также с помощью индукции местного воспалительного ответа [588,619].Моноцитарный хемоаттрактантный протеин I (МСР-1) не определяется всосудистой стенке в условиях нормы, но его синтез резко увеличен в зонах ишемии и конечно же непосредственно в атеросклеротической бляшке.
Он являетсямощным медиатором воспаления, индуцируя выработку IFNγ, TNFα, IL-1β, IL-6 иIL-4, являясь фактором хемотаксиса моноцитов, осуществляет контроль за ихтрафиком к фокусам воспаления и выходом моноцитов из кровяного русла [235,446, 749].В ответ на повышение концентрации провоспалительных цитокинов в условиях ишемии головного мозга компенсаторно повышается продукция противовоспалительных как защитная реакция, однако высокий уровень противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови после проводимой терапии создает условиядля длительного течения заболевания и его перевода в хроническую форму [183,265, 316].О вкладе адаптивного иммунитета в патогенез цереброваскулярных заболеваний свидетельствует наличие аутоантител в крови таких пациентов. В процессепрогрессирования ишемии происходят локальные сосудистые повреждения снарушением ГЭБ и попаданием в сосудистое русло тканеспецифических невральных белков, что активирует развитие иммунного ответа с дальнейшим формированием воспаления и эндотелиальной дисфункции.
Дендритными клетками осуществляется репрезентация нейроантигенов костномозгового происхождения, которые находятся в головном мозге и располагаются вдоль крупных кровеносныхсосудов и в белом веществе, эндотелиальными клетками кровеносных сосудовмозга, способными к презентации антигенов, ассоциации их с антигенами главного комплекса гистосовместимости и поддержанию клонального роста специфических к этим антигена Т-лимфоцитов, клеток астро и микроглии. Принимая актив-50ное участие в формировании иммунного ответа в центральной нервной системе,астроциты приобретают свойства иммунных и эффекторных клеток, экспрессирующих целый ряд антигенов.
Из-за того, что белки мозговой ткани по отношению к собственной иммунной системе антигенны, при повторных поврежденияхгематоэнцефалическогобарьерапроисходит«сенсибилизация»кмоз-госпецифическим антигенам [22, 146, 388, 501, 529, 626, 644].Данные положения легко иллюстрируются «фоновой» сенсибилизацией кструктурным нейроспецифическим белкам, для чего исследован уровень аутоантител к нейроспецифическим белкам S100β, NGF, основному белку миелина в сыворотке крови у пациентов с ХИМ I, II и III стадий. При этом установлен высокийуровень первичных антител к основному белку миелина и к S100β, выявлено, чтовариабельность степени повышения титра первичных антител и величины его соотношения с титром вторичных антител описывает разную «остроту» происходящих в организме утоиммунных процессов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
