Диссертация (1139521), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В условиях дефицита О2 возникает недостаток окисленного NAD+,который принимает активное участие в ряде ключевых биохимических процессах,в первую очередь для функционирования цикла Кребса. Несмотря на это αкетоглутаратдегидрогеназный комплекс, используя NAD, может синтезироватьсукцинил-КоА, который образуется в результате превращения оксалацетата в малат. После этого сукцинил-КоА-лигаза катализирует реакцию, в которой АТФ(ГТФ) образуется из сукцинил-КоА и ГДФ (или АДФ), KoA-SH и сукцинат (субстратное фосфорилирование).
Для бесперебойного обеспечивая в условиях гипоксии потребности митохондрии в АТФ данная метаболическая цепочка в неполной ммере компенсирует торможение окислительного фосфорилирования [82,513, 642, 764, 765].При АГ, как правило, возникает сложный синдром кислородной недостаточности различной тяжести. Доминирует при этом, особенно в ранних стадияхзаболевания, кислородная недостаточность центральной нервной системы, связанная с поражением тканевых окислительно‐восстановительных ферментных систем [16, 70, 381].Церебральная гипоксия достаточно редко бывает очаговым (изолированным) процессом вследствие снижения регуляторно-трофических функций нейронов, вызваннаных местными или диффузными повреждениями нейронов.
Данныйпроцесс вызывает системные нарушения, вызывает развитие стресса с выбросомгормонов гипергликемического типа: глюкогона, адреналина и глюкокортикоидов, которые в печени активируют глюконеогенез, гликогенолиз и транспорт экзогенной глюкозы во все ткани и органы. Однако цена этой адаптации высока изза слабой энергоэффективности анаэробного гликолиза, в отличие от аэробноговарианта гликолиза. Накапливающийся конечный продукт анаэробного гликолизаобусловливает развитие локального и системного ацидоза.
Если в самом началегипоксии снижение рН можно интерпретироват как защитная реакция из-за стабилизирующего эффекта на клеточные мембраны, то при дальнейшей гипоксииблокируется активность фосфофруктокиназы, что ограничивает адаптацию. НАданном этапе гипоксии внутри клеток образуется дефицит АТФ, поскольку из-за24кислородного дефицита аэробный механизм метаболизма не функционирует, аанаэробный – из-за развивающегося ацидоза [252, 363, 412, 474].Насколько бы разнообразны ни были причины поражения мозгового вещества, всех их объединяют вовлеченные в процесс свободные радикалы и активныеформы кислорода. СР – это отдельные атомы или группы атомов или молекулы, укоторых имеется неспаренный электрон, который обычно занимает наружную орбиту, что в свою очередь придает молекуле отчетливые физико-химические свойства: магнетизм и высокую реактивность.
Процессы и реакции, происходящие сучастием СР, именуются свободнорадикальными. Вещество, отдавая или приобретая неспаренный электрон, становится свободным радикалом, при этом процесспотери электрона называют окислением [200, 303, 643, 693].Ключевую роль в метаболизме большинства живых существ играет О2. Головной мозг, составляя 2% от общей массы человека, использует до 50% О2, который потребляется организмом.
Нейроны утилизируют О2 в десятки раз более интенсивно, чем другие клетки и ткани (350-450 мкл О2/г в 1 мин по сравнению с 7090 мкл для сердца; 1,6-2,4 мкл для скелетных мышц; 9-24 мкл для фагоцитов). До95-98% молекулярного О2 расходуется на окислительный катаболизм субстратов,так как он является конечным акцептором электронов в ЦПЭ в процессе митохондриального тканевого дыхания. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазы,молекула О2 подвергается четырехэлектронному восстановлению с образованиемводы.
В то же время в аэробных условиях часто происходит неполное восстановление О2. Даже в норме 5-10% электронов образовывает молекулы, имеющие в своем составе кислород с неспаренным электроном. Образующиеся приэтом продукты неполного восстановления кислорода, составляющие группу первичных радикалов, получили название активных форм кислорода [143, 234, 252].Супероксидный анион-радикал: О2 + ē → (О2●), образуется при одноэлектронном восстановлении кислорода, который после принятия одного электронапреобразуется в пероксидный анион (О22-), а при его полном протонировании получается пероксид водорода (Н2О2). Образование гидроксильных радикалов происходит при взаимодействии О2 с ионами двухвалентного железа (Fe2+) и меди25(Cu+), которые инициируют радикальные реакции: Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + ●OH (гидроксильный радикал) + OH-.
В водной среде супероксид выступает как основание,которое является акцептором протона, при этом образуется гидроксипероксидныйрадикал (HO2●), а гидроксипероксидный и гидроксильный радикал инициируютреакции перекисного окисления:ē↓ē, 2H+↓ē↓O2 → О2● →О22-→ē, H+↓H2O2→ē, H+↓H2O + ●OH → 2 H2OУсловно СР по очередности их возникновения можно разделить на первичные: АФК при попадании электронов на молекулярный О2 (анион-радикал супероксидный – О2●, пергидроксильный радикал (анион пероксидный) – О22-, являющийся более сильным окислителем, чем анион-радикал супероксидный, оксидазота – NO., пероксинитрит – ONOO-) и радикалобразующие молекулы – перекиси липидов, перекись водорода (Н2О2), гипохлорит (OCl-), ионы двухвалентногожелеза (Fe2+) [200, 206, 357, 363].При определенных условиях дисмутация супероксидного анион-радикаламожет продуцировать еще одно электронно-возбужденное состояние кислорода,отличающее его от основной внутримолекулярной перестройки электронов и обладающее наиболее высоким энергетическим уровнем, а именно – синглетныйкислород 1О2, обладающий, как и гидроксильный радикал, высокой реакционной и биохимической эффективностью [86, 303, 643].Вторичные радикалы образуются из Н2О2, липоперекисей и OCl- в присутствии ионов Fe2+: гидроксил-анион (●ОН), отличающийся очень высокой реакционной способностью и выступающий в качестве одного из основных инициаторовреакций свободнорадикального окисления, липидные радикалы, которые участвуют в реакциях окисления ненасыщенных остатков жирных кислот фосфолипидов биологических мембран и липопротеинов плазмы крови [303, 536, 763].Третичными считаются радикалы, которые синтезируются (метаболизируются) при действии на молекулы антиоксидантов вторичных радикалов и окисляющихся легко соединений, например, дегидроаскорбат, феноксильные радикалы идр.
[152, 260, 592].26На продукцию АФК по минимальным оценкам у животных и человека в покое при дыхании уходит от 10 до 30% молекулярного О2. Для активации молекулярного кислорода, получаемого с дыханием, и дальнейшего метаболизма его организмом необходима активность соответствующих оксидазных систем организма(ксантиноксидазы, цитохром Р450-оксигеназы, NADPH-оксидазы и др.). В тканяхи органах организма для бесперебойного и физиологичного функционированиянеобходим некий минимальный (физиологический) уровень генерации активныхформ кислорода и, особенно, О2●, который в норме достаточно низкий (порядка10-10-10-11М), что обусловлено мощной неферментативной и ферментативной системой регуляции их устранения и накопления [206, 261, 303, 378, 727].Генерация супероксидных анион-радикалов в заметных количествах происходит при активации цитохром типа Р450 – зависимых оксидоредуктаз эндоплазматического ретикулума, функционировании оксидаз (ксантиноксидаза) на определенных этапах окисления и биосинтеза катехоламинов [669].
Так как скоростьобразования O2● обуславливает активность ксантиноксидазной и NADPHоксидазной систем, определяется снижение активности основных рабочих оксидазных систем при гипоксических поражениях тканей и органов и при низкомпарциальном давлении O2, которое обычно сопутствует ишемическим (гипоксическим) заболеваниям. Ксантиндегидрогеназа в оксидазной форме использует вкачестве акцептора электронов молекулярный кислород, в результате данной реакции образуются Н2О2 и О2● [539, 695, 710, 711, 785, 787].Окислительно-восстановительные процессы происходят во всех живых организмах, особая роль в которых отводится образованию СР и активных формкислорода, которые принимают непосредственное участие в поддержании функционирования организмов в окружающей среде, в приспособительных реакциях ив обеспечении надежности и бесперебойной работы защитных систем поддержания гомеостаза в организме, в вервую очередь за счет образования высокой плотностной энергии электрон-возбужденных состояний.
СР и активные формы кислорода принимают участие в образовании целого ряда биологически активных соединений (некоторые ферменты, простагландины), реакциях окислительного27фосфорилирования, метаболизме катехоламинов, принимают непосредственноеучастие в апоптозе, индуцируют или подавляют экспрессию многих генов, осуществляют регулирующую роль в процессах роста клеток и их клеточной адгезии,дифференцировки, свертывания крови [260, 339, 559, 643, 670, 693, 752].Актвиные формы кислорода вызывают дилятацию церебральных артериол,стимулируя кальций-зависимые калиевые каналы.
В веществе головного мозгаСР, образующиеся в микроглиальных клетках, принимают непосредственное участие в процессах элиминации патогенов – продуктов разрушения погибшихвследствие дегенерации нейронов, ишемии, травмы, способствуют уничтожениювредоносных микроорганизмов, представляющих угрозу для всего организма[493, 747]. В определенной степени СР определяют способность клеток к миграции, пролиферации, дифференцировке, адгезии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
