Диссертация (1139521), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Дефицит Mg2+ лежит также в основе гипоксического повреждения нейронов, приводящего к их гибели, поэтому проблема его коррекции у больных ХИМпредставляет исключительный практический интерес. Применение витаминовгруппы В и препаратов магния стимулирует энергические обменные процессы,синтез белков в клетках, блокирует кальциевые каналы, активирует ферменты,содержащие в качестве коферментов производные витаминов группы В, что положительно сказывается на трофике тканей, в том числе, головного мозга. [5, 157,296, 625, 635].Предотвращение прогрессирования заболевания и улучшение качества жизни больных — одна из ключевых задач неврологии.
В связи с этим представляется важным поиск новых направлений воздействия на различные звенья патогенезаишемических повреждений мозга, а также расширение представлений о механизмах действия уже известных немедикаментозных методов.86В эксперименте и в комплексном лечении ХИМ для немедикаментознойнейропротекции в патологии, применяют также физиотерапевтические методы,рефлексотерапию, психофармакотерапию, гипер- и гипобарическую терапию, санаторно-курортное лечение [71, 150, 192, 295, 329, 354, 456].Гипоксические состояния имеют место в патогенезе многих заболеваний.Головной мозг характеризуется высокой потребностью в кислороде и обладаетвысокой чувствительностью к гипоксии. К настоящему времени для нейропротекторной профилактики и коррекции ишемических повреждений головного мозгаактивно изучается возможность использования прекондиционирования [160, 260,329, 344, 759, 760].Обсуждается эффективность комбинированного способа прекондиционирования, когда физический фактор (гипоксическая тренировка, дистантное ишемическое прекондиционирование) потенцируется с помощью лекарственных веществ, т.е.
дополняется фармакологическим прекондиционированием. Экспериментально показана эффективность комбинированного применения по очередиамтизола (антигипоксант) и умеренной гипобарической гипоксии в качестве факторов, стимулирующих метаболическую адаптацию к последующей циркуляторной гипоксии [47, 222, 248].В работах Е.А. Рыбниковой и др. [329, 354] представлен сравнительныйанализ эффективности нейропротективного действия гипоксического посткондиционирования и широко используемого в клинической практике препарата церебролизин в модели постгипоксической патологии на крысах. Животным, пережившим тяжелую гипоксию, производили гипоксическое посткондиционированиеили инъекции церебролизина.
Посткондиционирование предотвращало гибельнейронов гиппокампа (поля СА1, СА4) и неокортекса, тогда как церебролизин —только в СА4 и неокортексе. При этом посткондиционирование в отличие от церебролизина способствовало полной функциональной реабилитации после тяжелой гипоксии, нормализуя уровень тревожности животных, а также активностьгипофизарно-адренокортикальной системы. Экспериментальные результаты свидетельствуют, что мощное протективное действие умеренной гипобарической ги-87поксии проявляется и при ее предъявлении не только до, но и после повреждающего воздействия.
Гипоксическое посткондиционирование с применением умеренной гипобарической гипоксии в определенном режиме является перспективным способом реабилитации после действия гипоксии/ишемии, который последополнительных исследований на приматах может быть внедрен в медицинскуюпрактику.Необходимыми условиями для проявления защитного эффекта гипоксического прекондиционирования являются кратковременность и повторность эпизодов гипоксии, т.е.
чередование состояний гипоксии и реоксигенации, а такженадлежащая (не низкая и не чрезмерная) интенсивность воздействия. Эти условиясоблюдаются при использовании сукцинат-содержащих диализирующих растворов, где их можно рассматривать как своего рода гипоксическое или, точнее,псевдогипоксическое прекондиционирование [160, 344, 499, 704, 759].Экспозиция организма по нескольким эпизодам умеренной гипоксии приводит к формированию гипоксической/ишемической толерантности мозга, а также кросс-толерантности к повреждающим факторам психоэмоцианальной природа. Подобное прекондиционирование умеренной гипоксии функционирует как«предупредительная сигнализация» по И.
П. Павлову, подготавливая организм и,в особенности, мозг к последующему вредоносному воздействию. Дозозависимоедействие гипоксиии на мозг также представляет собой частный случай универсального феномена гормезиса, или нейрогормезиса. Эндогенные защитные процессы, мобилизуемые гипоксическим прекондиционированием и приводящие кформированию толерантности мозга, связаны с активацией внутриклеточных сигнальных каскадов, транскрипционных факторов, регуляторных белков и экспрессией проадаптивных генов и их продуктов в уязвимых нейронах мозга. Важныммеханизмом системной адаптации, активируемым гипоксическим прекондиционированием,являетсямодификацияфункциигипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы, направленная на повышение ее адаптивных возможностей. Все эти компоненты вовлекаются в нейропротективные процессы последовательно, обусловливая три фазы формирования гипоксической толерантно-88сти – инициация, индукция и экспрессия.
Особая роль в формировании толерантности мозга принадлежит эпигенетической регуляции экспрессии генов, в особенности ацетилирования гистонов, обеспечивающей активированным прекондицированием факторов транскрипции доступ к промоторам генов-мишений. В отличии от прекондицирования, гипоксическое посткондицирование – сравнительнонедавно описанный феномен, поэтому его механизмы изучены значительно слабее, однако показано вовлечение гипоксия-индуцибельного фактора, а также таких неспецифических протективных механизмов, как апрегуляция антиапоптотических факторов и нейротрофинов [167, 204, 205, 329, 450].Среди освещенных выше способов фармакологического лечения и использованных при ХИМ препаратов почти нет сведений о влиянии фармакотерапии, втом числе и профильной, на состояние иммунологических показателей, хотя известно значение цитокинового каскада, иммунного воспаления эндотелиальнойдисфункции, дезорганизации плазматических клеточных мембран, усилениигенерации активных метаболитов кислорода, интенсификации процессов ПОЛ ввозникновении и развитии данной патологии [93, 272, 554, 579].В то же время из литературы известно, что в результате приведенных процессов появляются и накапливаются метаболиты, негативно влияющие наиммунную систему (продукты ПОЛ, аномальные метаболиты липидного обмена,гликозаминогликаны)иоказывающиепрямоенегативноевлияниенаиммуноциты, изменяя их функциональную активность, приводя к возникновениювторичного метаболического иммунодефицита [43, 44, 131, 135, 175, 193, 303,452], для лечения которого широко используют иммуномодуляторы – большойгруппы препаратов с разнообразной структурой, регулирующих реакции врожденного и адаптивного иммунитета [171, 255, 291, 337, 451].По данному вопросу известны единичные, в основном экспериментальныеработы.
Так, изучена церебропротекторная активность фенильных производных γаминомасляной кислоты (фенибута) и L-глутаминовой кислоты (нейроглутама)при моделировании ишемии головного мозга на фоне интактного и измененногоиммунитета животных. Исследуемые вещества вводились виутрибрюшинно соот-89ветственно в дозах 25 и 26 мг/кг в течение 7 дней после завершения моделирования ИГМ методом поэтапной перевязки общих сонных артерий.
Установлено, чтосупрессия иммунной системы, вызванная 13-дневным пероральным введениемциклоспорина ежедневно в дозе 5 мг/кг, ухудшает течение ишемии мозга, чтопроявляется увеличением летальности, более выраженным неврологическим дефицитом, высоким содержанием в сыворотке крови маркеров повреждения нервной ткани нейронспецифической енолазы (NSЕ) и основного белка миелина(МВР), снижением мышечной силы, нарушением координации движений, угнетением двигательной и ориентировочно-исследовательской активности по сравнению с животными с ишемией мозга и интактным иммунитетом.
И наоборот, экспериментальная ишемия в условиях стимуляции иммунитета липополисахаридомпирогеналом снижает летальность крыс, а у выживших животных наблюдалсяменьший неврологический дефицит и более низкие уровни NSE и МВР в сыворотке крови, более высокие показатели координации движений, мышечной силы илокомоторной активности. Состояние иммунной системы оказывало также значительное влияние на нейропротекторное действие исследуемых веществ: нейроглутам и фенибут были эффективны как при интактном иммунитете животных, так ина фоне измененной иммунореактивности [250].
Курсовое введение ингибитораIL-1 - IL-1Ra животным с ишемическим повреждением головного мозга способствовало стабилизации тиол-дисульфидного равновесия (снижение уровня окисленных форм глутатиона и тиолов, повышение содержания восстановленныхформ глутатиона и тиолов и активности ферментов тиол-дисульфидной системы)[53].РезюмеЦентром патологических изменений при хронической ишемии головногомозга в настоящее время считается дисфункция церебрального эндотелия, лабораторным отображением которой служат измененные уровни маркеров в крови (оксида азота, эндотелин-1, гомоцистеин, фактор роста эндотелия сосудов и др.) додебютирования симптомов ХИМ.
Клиническая картина ХИМ I стадии определя-90ется неспецифическими неврологическими и психоэмоциональными проявлениями, которые являются критериями диагностики данного заболевания. Достаточночасто их клиническая выраженность незначительна и не всегда отражает истинную тяжесть состояния, степень поражения ЦНС и прогноз заболевания. Если непринимать во внимание показатели основных осложняющих факторов (концентрация в крови ЛОНП и ЛПОНП, показатели свертываемости крови), при постановке диагноза практически не используются результаты лабораторного обследования [395].Вместе с тем важность выявления ранних клинических и лабораторных признаков ХИМ связана с тем, что именно на ранних стадиях соответствующие лечебные мероприятия наиболее эффективны.
Лечение, направленное на уменьшение выраженности клинических проявлений уже на I стадии заболевания, представляет важную медико-социальную проблему ангионеврологии [93, 154, 178,262, 390].Решение существующей проблемы безопасной и эффективной фармакотерапии является основой прогресса в ежедневной работе врача невролога. С однойстороны, большое количество новых фармакологических препаратов и лекарственных форм, создание лекарственных средств «нового поколения» затрудняютиндивидуализировать выбор терапии конкретной патологии у конкретного больного. С другой – в подавляюшем большинстве клинических случаев в рамкахфармакологической терапии патологии нервной системы неизбежной являетсяполипрагмазия, которая обусловлена в первую очередь сложностью патогенезабольшинства неврологических заболеваний, требующих применения фармакологических препаратов, которые воздействуют на различные звенья развития патологического процесса, а также частой сопутствующей соматической патологией,которая потребует назначения достаточно большого числа лекарственных препаратов.В итоге нередки случаи одновременного назначения одному пациенту нескольких различных фармакологических препаратов с разным механизмом действия, что ведет к целому ряду отрицательных моментов: «перекрещивание» пу-91тей биотрансформации различных фармаологических препаратов в организме человека, что приводит к значительному ослаблению или усилению их действия и врезультате – к росту числа побочных эффектов и неконтролируемости в первуюочередь клинического ответа; возможность потенцирования известных побочныхэффектов отдельных фармакологических препаратов, усиление их токсическогодействия на печень, ЖКТ, почки и головной мозг; возможность возникновенияновых, порой непредсказуемых побочных эффектов, в ряде случаев существенноосложняющих патогенез основного заболевания; сложность для врача-неврологаподбора адекватного дозового режима для каждого фармакологического препарата, а для больного – соблюдение режима, приводящее к ухудшению компромиссаили даже к отказу от назначенного лечения; значительное повышения цены фармакотерапии, особенно при долговременном лечении [30, 40, 41, 155, 328].В литературе достаточно полно изучены и освещены вопросы закономерности продукции цитокинов, хемокинов, их патогенетическое значение, при атеросклерозе, АГ, острых формах цереброваскулярной патологии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
