Диссертация (1139516), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Пользуясьбыстрымвременем генерации, внедрившийсяпатоген создает популяцию, которая быстро реагирует на защиту хозяина какпредставителя одного вида. Вместе с тем выживание инфицированного человекаобусловлено только присутствиемполных защитных механизмов противпатогена, противодействием его нападениям и причиненного им ущерба. Патогенможет воздействовать на свойства иммунной системы хозяина только на уровнепопуляции, внося вклад в локальные области позитивного или негативноговыбора аллельных модификаций или генных мутаций, которые контролируютфункцию иммунитета [128].Детерминантами патогенности у бактерий являются структуры, которыеобеспечивают их удачную адгезию к слизистым, проникновение, рост,ингибирование защиты хозяина и повреждение тканей.Детерминанты,называемыекоторые«агрессины»,препятствуютимеютбольшоесохранениюзначениевладельцев,длятакдолгосрочноговыживания.
Многочисленные агрессины являются Аг, поэтому адекватныйиммунный ответ должен устранять их влияние на защиту хозяина [46].Существует 3основных типа патогенных стратегий в организме хозяина:«секретное присутствие» (stealth), которое позволяет патогену уклониться отмгновеннойидентификациииммуннойсистемойхозяина,«саботаж»49(повреждение механизмов иммунной защиты) и «эксплуатация», то естьиспользование механизмов иммунитета в их собственных интересах [128]. Каждаяиз этих стратегий обеспечивается рядом конкретных механизмов.Стратегия «саботажа» содержит множество методов, которые ограничиваютреакции врожденного и адаптивного иммунитета с охватом основных формиммунной защиты - клеточного и гуморального.
Собственно эта стратегия сутьиндуцированной патогеном иммуносупрессии, которая препятствует полнойэлиминации инфекционного агента в первоначальной фазе инфекции и усиливаетхроническое течение. Механизмы иммуносупрессии обращаютнаибольшеевниманиев сущности,исследователей, так как они могут предназначаться,мишенью для иммунокорригирующих эффектов [33].Несколько вирусов успешно используют все три типа стратегии, чтоприводит к их постоянному сохранению в макроорганизме.В первую очередь, это вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и ВПГ.Вирус герпеса, в отдельных случаях, после примордиальной стадии остройинфекции, присутствует в организме человека всю жизнь и выражает высокийуровень адаптации к его иммунной системе [32].Однакоэто(врожденной) ибезопасноесосуществованиезависитотестественнойсвоеобразной специфической иммунной защиты, динамичнопротиводействуя вирусному наступлению. Скрытое заражение, вызванноеравновесием в системе «патоген-хозяин», немедленно заменяется проявлениеминфекции в условиях ослабленной иммунной системыГерпесвирусы могут долгое время избегать иммунного распознавания,скрываясь в завуалированном состоянии в привилегированных местах, таких какнейроны, слабо экспрессирующие молекулы HLA I вирус простого герпеса (HSV)и вирус опоясывающего лишая (VZV), или лимфоидные - вирус Эпштейна-Барр(EBV) и гемопоэтические клетки - цитомегаловируса человека (CMV).Вирус опоясывающего герпеса заражает не только нейроны, но и Тлимфоциты, которые обеспечивают его распространение по всему телу.Папилломавирус человека (HPV) сохраняется в кератиноцитах, отличительной50чертой которого является индукция периферической толерантности Т-клеток кантигенам, выраженным на их поверхности.
Вирус Эпштейна-Барр заражает В лимфоциты, проникая в них через CD21 – клеточный рецептор для С3dкомпонента комплемента [33; 194].В недрах В-клетки EBV выбирает пермиссивную среду для своего обитания,чему содействует повреждение апоптоза [192]. Многие герпесвирусы (HSV, EBV,CMV) кодируют белки, которые нарушают распознавание антигена на стадияхпротеолиза, транспорта и включения антигенного пептида в сайт связываниямолекулы HLA I. Продукты гена CMV блокируют сборку и перенос молекулыкласса HLA I на поверхность AПК, нарушают опосредованную γ-интерферономэкспрессию (IFNγ) молекул класса HLA II, а HSV подавляет экспрессиюантигенов HLA класса II на нейронах [128].Многиебактериитакжеиспользуютстратегию«саботажа»или«эксплуатации» механизмов иммунной защиты, реже стратегию «секретногоприсутствия» [128].ИзвестнымвозбудителемтяжелойхроническойинфекцииявляетсяChlamydia spp.
имеют двойную стратегию: скрыть от реакций иммунной системы.Постоянное присутствие этой бактерии в клеточных вакуолях повреждаетили модифицирует внутриклеточные пути биосинтеза и транспорта молекул,участвующих в иммунном ответе, например, MHC II класса. ИнфицированиеChlamydia trachomatis изменяет движение липидов из сети аппарата Гольджи иоказывает глубокое влияние на экспрессию молекул MHC II класса. [128].Большое количество микроорганизмов«манипулируют» механизмамиврожденного иммунитета [180]. Ряд кишечных бактерий выделяют продукты,включая токсины, которые изменяют процесс представления молекул АГмолекулами МНС класса II. У двух типов кишечных бактерий - Yersinia иSalmonella - есть специализированный механизм секреции III типа, которыйобеспечивает не только образование токсичных молекул, но и их проникновениечерез мембрану клетки-мишени.
Токсины, продуцируемые таким механизмом,51оказывают множественное ингибирующее действие на ряд функций макрофага[128, 180].Мощный эффект на ход инфекции оказываютсинтезируютсямногимибактериями.ЭффектсупергАГ, которыесупергАГбактериальногопроисхождения может быть двояким. Как и любой супер-AГ, они связываютмолекулы MHC класса II на АПК с бета-цепным TCR для AГ, вызывая активациюипролиферациюТ-клетокспоследующейихделециейиразвитиемпериферической толерантности к Аг патогена.
Однако при массивном приемесуперАг стафилококков и стрептококков неограниченная стимуляция Тлимфоцитовприводитк«иммунологическомухаосу»,приводящемуктоксическому шоку из-за чрезмерной секреции противоспалительных цитокинов,особенно TNFα и IFNγ [128, 184].Капсула, которая в некоторой степени защищает клетки от иммуннойсистемы хозяина, является важным фактором выживания некоторых бактерий.Капсулярный полисахарид Streptococcus pneumoniae также характеризуетсякрайней изменчивостью.Установлено, по крайней мере, 84 его антигенных варианта, которыенейтрализуют адаптивный иммунитет, приобретенный во время первичнойинфекции [8].Наличие капсулы не отменяет связывание бактерий в условиях высокойэкспрессии клеточных рецепторов. Капсула не является абсолютным барьеромдля взаимодействия микроорганизма с клеткой-хозяином, поскольку высокаяплотность клеточных рецепторов способствует вторжению бактерий, в том числеинкапсулированных в клетку, а факторы хозяина могут определять возможностьсвязывания и инвазии инкапсулированных бактерий [33].
Недавно был обнаруженеще один важный механизм взаимодействия в системе патоген-хозяин способность бактерий менять свое «поведение» в макроорганизме в соответствииотколичестваВоспринимающиеегопопуляциибелки-бактерийтакназываемогоактивизируются«Quorumтолькоsensing».тогда,когда52достигается некоторая высота специальных химических сигналов, поступающихот бактерий в количестве, пропорциональном их плотности.Активированные сенсорные белки включают транскрипцию генов факторовпатогенности возбудителя, которая служит сигналом для атаки на клетки-хозяина[8].
Этот механизм, в частности, «Quorum sensing» Pseudomonas aeruginosa,считается новой мишенью для антибактериальной терапии [33].Одноклеточные грибы, паразитирующие внутри клеток-хозяев, обладаюттеми же способами уклонения от иммунного ответа, как вирусы и бактерии свнутриклеточнойвыживаемостью.Такимобразом,Candidaalbicansпротиводействует развитию протективного клеточного иммунного ответа,индуцируя синтез IL-10 [197].Внутриклеточные патогены, расположенные далеко друг от друга во времяэволюции видов (вирусы, бактерии, одноклеточные грибы, паразиты) используютуспешнуюстратегиюуклоненияотнаиболееэффективногоклеточногоиммунитета: они ингибируют синтез IL-12, необходимый для генерации Th1 и /илистимулируютпродукциюиммуносупрессивныхцитокиновIL-10итрансформировать фактор роста β (TGFβ) с антигенпрезентативными клетками[33, 184, 197].Молекулярнаямимикрияявляетсяэффективнымметодом,которыйскрывает антигены патогена от распознавания иммунной системой как «чужих».Молекулярные выражения лица проводятся с различной степенью структурногосходства между антигенами микроорганизма и хозяина [210].Кросс-реактивностьотсутствиисходстваТ-клетоктакжеантигеновиз-заможетвозникатьошибочногоприполном(дегенеративного)распознавания антигенного пептида.
«Дегенеративное» распознавание не являетсячем-то необычным, но отражает естественные ограничения специфичностисвязывания антигенного пептида с молекулой MHC и комплексом пептид MHC сTКР. Изучение кристаллической структуры комплекса пептид MHC- TКРпоказало, что только 20-30% общей поверхности контакта непосредственноучаствует в связывании пептида MHC с TCR [210].53Конфронтация между двумя системами (возбудителем-хозяин) в процессесовместнойэволюциибыларешенаизобретениемновыхподходов,обеспечивающих выживание обеих сторон.Иммунная система обладает широкими возможностями маневрирования ворганизации защитных реакций, восполняя недостаток одних факторов другими иуправляя сложным ансамблем элементов для достижения наибольшего эффектапри наименьшей «цене» защиты.Тем не менее, течение и исход одной и той же инфекции имеют многовариантов, в зависимости от генотипа хозяина.Очевидно, что генетическое разнообразие некоторых важных факторовврожденного иммунитета вносит значительный вклад в развитие инфекции, влияяна ее течение и исход [33].Таким образом, врожденная особенность того же звена сети цитокинов, содной стороны, может стать одной из причин неблагоприятного протекания иисхода инфекции, а с другой - фактором развития воспалительной патологии.1.6.Актуальные проблемы диагностики неонатальных пневмонийБольшую роль в формировании неонатальной пневмонии отводитсявнутриутробным инфекциям.
В подавляющем большинстве случаев врожденнаяпневмония, возникающая в антенатальном периоде, является одним изпроявлений специфических внутриматочных инфекций (цитомегаловирус игерпетическая инфекция, листериоз и т. д.), То есть они относятся по патогенезу квторичным пневмониям [35]. Ученые солидарны во мнении, что в последние годычастота внутриутробной инфекции плода (антенатального или интранатального)резко возросла, что связано с увеличением числа беременных женщин с очагамиострых и хронических вне- и половых инфекции [2; 9; 13; 21; 69; 93; 111; 112; 116;179].По мнению исследователей, основной причиной смерти в неонатальномпериоде в 12-46% случаев являются внутриутробные инфекции. А в структуре54детской смертности внутриутробные инфекции занимают от 11 до 61% [39; 53;116; 207].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
