Диссертация (1139499), страница 32
Текст из файла (страница 32)
Общепризнанныереферентные значения уровня NOx в отличие от других эндотелиальных маркеровотсутствуют. В большинстве исследований проводится сопоставление с группойконтроля[37, 43, 56, 62, 86, 147, 162, 366]. В опубликованной в 2010г., статьеученых из Ирана проведена попытка разработки нормативов NOx[282].Полученный в нашем исследовании уровень NOx в контрольной группе былсопоставим с результатами этих исследований, по данным которых средниеконцентрации NOx в плазме здоровых людей колеблются в пределах от 20 до 36мкмоль/л[56, 62, 86, 147, 162].
В исследовании PERTINENT уровень NOx вконтрольной группе составил 23,7±3,7мкмоль/л, что также сопоставимо с нашимиданными[205].Поданнымлитературыэндотелиальныенарушенияпроявляютсяповышением уровня ЭТ-1, тромбоксана, ингибитора активатора плазминогена-1,ФфВ, молекул адгезии и снижением брадикинина, тПА, простациклина,эндотелиальногогиперполяризующегофактора.Однако,мнениеонитроксидпродуцирующей системе эндотелия менее однозначно.Феномен ЭД зачастую связывают со снижением продукции NO[76, 185,320, 449,450,513]. Тем не менее, существуют и противоположные результаты,совпадающие с нашими, об увеличении концентрации метаболитов NO (NOx).Так, в исследовании Cockroft et al [218] на выборке пациентов, значительнопревосходившей изученные ранее, был показано сохранение стимулированнойацетилхолином реакции эндотелия у пациентов с эссенциальной АГ.
Эти жеавторы также продемонстрировали сохранение базальной секреции NO при АГ. Вряде других исследований показано, что снижение ЭЗВД при реактивнойгиперемии не сопровождается снижением уровня NOх[75,418], а нормализациясинтеза NO, достигнутая на фоне антигипертензивного лечения, не приводит к213восстановлению функции эндотелия у больных АГ[545].
Это свидетельствует отом, что АГ и сопровождающая ее ЭД, не всегда проявляются снижениемконцентрации NO и его метаболитов. Более того, ряд авторов придерживаютсямнения о том, что ЭД может проявляться не подавлением, а активацией функцииэндотелия[567].Впоследниегодыопубликованонемалоработ,свидетельствующих о повышении активности iNOS при ССЗ, в том числе у крыссо спонтанной гипертензией[17,310].Сходные данные об увеличении концентрации NOх были получены и приобследовании различных категорий пациентов: у детей с «лабильной» АГ ивысоким нормальным АД по сравнению со здоровыми детьми[37], у детей сгемодинамически значимым пролапсом митрального клапана[61], у мужчин свысоким нормальным АД[67,162], у женщин в постменопаузе[55], приИБС[43,119,146], ХСН[44], СД[106,24], подагре[62], у беременных с АГ[86], укурильщиков[17,162] и при некоторых других патологических состояниях[56].Увеличение продукции NO и/или его метаболитов рассматривается какпроявления ЭД.По-видимому,можнообсуждатьнескольковозможныхмеханизмовразвития подобного феномена.
Во-первых, высказывается предположение окомпенсаторной активации eNOS в ответ на повышение АД, активацию СНС иРААС[37, 67, 86, 146, 162]. Тесная взаимосвязь системы синтеза NO и ВНСописана рядом авторов [214]. Полученные нами данные также позволяютпредположить наличие компенсаторной активации нитроксидпродуцирующейсистемы эндотелия на начальных этапах поражения ССС при АГ. Так, наиболеевысокие уровни NOx получены при 1 степени АГ и в первые 5 лет повышенияАД.
При нарастании степени и давности АГ в нашей выборке получено снижениеконцентрации NOx, что отмечено и в других исследованиях[67, 141, 118]. Вовторых, уровня NOх может повышаться не только из-за активации синтеза NO, нои вследствие усиления его окисления или замедления восстановления изэндогенного депо (нитрозотиолов, нитратов и нитритов)[186] на фоне избыточнойпродукции и накопления супероксид-аниона и пероксинитрита[563]. Эти214предположения подтверждаются фактом о снижении NOx у больных АГ на фонелечения ингибиторами АПФ[24, 43, 119].В-третьих, высказывается предположение о том, что синтез NO впатологических условиях и, в том числе при ССЗ, осуществляется не основнойизоформой фермента еNOS, а iNOS[44, 310], которая в том числе экспрессируетсяв ГМК и эндотелиоцитах при стимуляции воспалительными цитокинами (ФНО-и интерлейкинами). Этот механизм может быть задействован при атеросклерозе,СД и МС.
Тем не менее, известно, что iNOS способна синтезировать в тысячи разбольшие количества NO, чем еNOS[360], уровни NOx в нашем исследованиисущественно ниже показателей, регистрируемых при инфекционно-токсическомшоке, сепсисе и системных заболеваниях, при которых концентрации NOxсоставляют 170-290 мкмоль/л [147].Складывается впечатление, что стандартным нарушением, лежащим воснове ЭД, является не снижение синтеза, а снижение биодоступности NO,развивающеесяв условияхувеличенияконцентрациисупероксид-аниона,пероксинитрита и повышения активности НАДФ-оксидазы.Результатыисследованияэндотелиальной функцииостальныхсерологическихмаркеровсогласуются с основной массой литературныхисточников.
Так, повышение уровня Э-1 и ФфВ характерно для АГ, особенно всочетании с ПОМ[288 456]. Однако особенно высокие цифры Э-1 характерны дляХБП и тяжелых форм атеросклеротического поражения[569]. Накопление Гцотражает напряженность окислительных процессов и нарушения биодоступностиNO. Выявленные положительные корреляционные связи уровня Гц с курением иу мужчин, и у женщин согласуются с литературными данными о более высокихуровнях Гц у курильщиков[437].Внашейработевпервыезарегистрированыгендерныеразличияконцентраций эндотелиальных маркеров больных АГ. Так, у мужчин выявленыдостоверно более высокие уровни NOx и Гц по сравнению с контрольной группойи с женщинами.
В противоположность этому у женщин получена достоверноболее высокая концентрация ФфВ по сравнению с мужчинами и контрольной215группой. Уровень Э-1 у женщин с АГ был достоверно выше, чем в контрольнойгруппе и несколько выше, чем у мужчин, однако, достоверных межполовыхразличий получено не было. Тем не менее, у женщин выявлено достоверноепревышение нормального уровня Э-1 по сравнению с мужчинами.
КонцентрациятПА у пациентов с АГ обоих полов достоверно не отличалась между собой. Этирезультаты согласуются с единичными литературными источниками, посколькукомплексной оценки гендерных различий маркеров ЭД ранее не проводилось.Сходные гендерные различия концентраций NO выявлены в несколькихработах [283,306,573], однако преимущественно на примере здоровых людей, приэтом у женщин была обнаружена достоверная корреляционная связь с давностьюменопаузы[573]. Более низкая концентрация NOx у женщин переходного возрастасАГможетсвидетельствоватькаконедостаточныхкомпенсаторныхвозможностях эндотелия, так и о нарастании оксидативного стресса приформирующемся дефиците эстрогенов, что подтверждает наличие отрицательнойкорреляционной связи между уровнем NOx и эстрогенов (r -0,6, p<0,05).Умужчин более высокая концентрация NOx связана как с наличием самой АГ, так ибольшей распространенностью курения (r 0,62, p<0,05).При этом уровень NOx у больных АГ без МС был достоверно выше, чем вгруппе здоровых добровольцев, тогда как наличие МС приводило к достоверномуснижению концентрации NOx.
Схожие данные по снижению уровня NOxубольных МС были получены и другими авторами [97, 150, 153, 155, 185, 315, 320,513,], однако в данных исследованиях не проводился гендерный анализ. При ОЖв адипоцитах усиливается образование и секреция ряда адипокинов (лептина,резистина, ингибитора активатора плазминогена-1 и др.), воспалительныхцитокинов (факторов некроза опухоли α, β, интерлейкинов 6, 8, 10, 1β, факторовкомплемента и др.), компонентов РААС (ангиотензиноген, АII), оказывающихпровоспалительное, вазопрессорное и протромботическое действие[97,320],участвующих в формировании оксидативного, нитрозативного стресса, за счетстимуляции iNOS, что в свою очередь приводит к повреждению эндотелиоцитов иуменьшению продукции эндотелиального NO[97].
Уже при ожирении 1 степени у216больных АГ концентрации NOx достоверно ниже, чем у больных без ожирения.Сходные данные получены и в группе больных АГ с гиперлептинемией, укоторых выявлялось статистически значимое снижение уровня NOx донормальных значений, такие же низкие цифры NOx наблюдались в группебольных с максимальным количеством компонентов МС. Это позволяетпредположить основную рольожирения и гиперлептинемии в подавлениинитроксидпродуцирующей функции эндотелия при МС[97,153,155,320]. В нашемисследовании помимо достоверно более низкого уровня NOx у пациентов сповышенной концентрацией лептина обнаружено достоверно более высокоесодержание Э-1, у мужчин помимо этого – повышение Гц, а у женщин – ФфВ.Сходные особенности уровней эндотелиальных маркеров были отмечены упациентов с ожирением и МС.Описано, что гиперлептинемия стимулирует синтез вазоконстрикторов AIIи ЭТ-1[470, 578], что согласуется с данными о наличии прямых корреляционныхсвязей между концентрациями лептина и Э-1, как у мужчин и женщин.
Впротивоположность этому длительное воздействие лептина на культуруэндотелиальных клеток приводит к снижению биодоступности NO несмотря надвукратное увеличение экспрессии eNOS[355], что, по-видимому, обусловленонарастаниемокислительногостресса,посколькулептинспособствуетобразованию реактивных форм кислорода в эндотелиальных клетках и рядапровоспалительных цитокинов, например, ФНО- и ИЛ-6. Это объясняетполученные нами прямые корреляционные связи между уровнями лептина и Гц умужчин, у которых гипергомоцистеинемия более выражена.Имеются литературные данные о том, что ожирение, МС и атеросклероз,формирующиеся у мужчин с дефицитов андрогенов связаны с хроническимвоспалением[452, 534, 570]. В исследовании D.
Aronson et al. была изучена связьмежду уровнем С-реактивного белка и различными характеристиками МС. Былаобнаружена прямая корреляция между его уровнем и количеством компонентовМС. При этом ИМТ, концентрации ТГ, ХС-ЛПНП и глюкозы оказались такженезависимо связаны с уровнем С-реактивного белка[173]. Сходные результаты217были получены и другими исследователями. Так, H. Florez с соавт. также выявилиположительную корреляцию уровня С-реактивного белка с ОТ и ИМТ у всехбольных МС, тяжестью инсулинорезистентности – умужчин, и с уровнемсвободных жирных кислот – у женщин[267]. В ряде работ продемонстрированасильная корреляции между уровнями различных цитокинов и тестостерона умужчин[391, 587].
Участие половых гормонов в регуляции функции эндотелиядоказано в большом количестве экспериментальных работ, в том числевыполненных на молекулярном уровне. В нашем исследовании у мужчин снизким уровнем тестостерона, которые преимущественно имели избыточнуюмассу тела, МС и гиперлептинемию, выявлены достоверно более низкий уровеньNOx, более высокий уровень Э-1 и Гц, что, по-видимому, связано с высокойактивностью окислительного стресса и РААС.Таким образом, выявленные нами отрицательные связи между уровнямиэстрадиола и NOx у женщин (r -0,6, р<0,05), а также достоверно более высокаяконцентрация NOx у пациенток с гипоэстрогенемией подтверждает концепцию онарастании оксидативных процессов и снижении биодоступности NO приснижении уровня эстрогена. В пользу этого служат данные о достоверно болеевысоких уровнях молекул адгезии[120] и СРБ [64, 118] у женщин по сравнению смужчинами.Выявленная в нашем исследовании более высокая концентрация Гц умужчин описана многими авторами и обусловлена большей мышечной массой умужчин, а соответственно более активным синтезом креатина, креатинина и ихпромежуточного звена - Гц.
Эти метаболические связи иллюстрируютсявыявленными в нашем исследовании корреляциями концентраций Гц икреатинина (r 0,69 у мужчин и r 0,5 у женщин, р<0,05). Еще одним фактором,способствующим более высокому уровню Гц у мужчин, является большая частотакурения. В нашей выборке также была выявлена корреляция между фактомкурения и уровнем Гц (r 0,56 у мужчин и r 0,34 у женщин, р<0,05). Помимо этогофактором, способствующим нарастанию уровня Гц у мужчин, может бытьразвитие андрогендефицита. Свидетельством этому служат корреляции между218этими параметрами(r= -0,48, р<0,05). Повышение уровня Гц у женщин являетсяследствием нитрозативного стресса, формирующегося как на фоне дефицитаэстрогенов, так и избытка тестостерона, что демонстрирует корреляцияконцентраций Гц и тестостерона (r 0,34, р<0,05).Достоверных межполовых различий концентраций Э-1 нами выявлено небыло.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
