Диссертация (1139480), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Нарастающая инфильтрация воспалительнымиклетками, в основном, плазматическими клетками, распространяется глубоков соединительную ткань, что приводит к увеличению воспалительныхизменений и иммунопатологическому повреждению тканей. Основной цельюформирования иммунного ответа организма – хозяина является защита отвторжения патогенов, при пародонтите, как и при некоторых другиххронических заболеваниях, эта реакция становится частью проблемы, так какцелый ряд разнообразных факторов, способствует поддержанию воспаления идеструкции тканей пародонта [337, 432, 464].Вдополнениеклейкоцитамилимфоцитамвоспалительногоинфильтрата, клетки пародонта, в том числе фибробласты, эпителиальные,эндотелиальные клетки становятся источниками биологически активныхагентов, таких как IL-1, TNF-α, PGE-2 и участниками разрушения ткани [33,40, 48, 57].
Предполагается, что прогрессирование болезни происходит из-закомбинации многих факторов, в присутствии пародонтопатогенных бактерий,высокихуровнейпровоспалительныхцитокинов,матриксныхметаллопротеиназ (ММР), PGE-2 и низких уровней интерлейкина-10 (IL- 10),трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и тканевых ингибиторов41металлопротеиназ (TIMPs). В этой концепции, ясно, что баланс цитокиновопределяет,чтопроисходит-разрушениетканиилигомеостазподдерживается [238, 413].Заболевания пародонта связаны с более высокой долей анаэробных играмотрицательных бактерий, таких как Prevotella, Leptotrichia, Veillonella,Porphyromonas и Treponema. Эти бактерии могут вызвать разрушение тканейнепосредственночерезэндотоксиныиферментыиливызыватьнесбалансированный иммунный ответ.Наряду с этим в большом количестве исследований показано, чтоингибирование IL-1 и TNF-α уменьшается рекрутирование воспалительныхклеток (особенно моноцитов и лимфоцитов) в ткани пародонта.
В результатечего происходит снижение выраженности воспалительных изменений втканях, снижается потеря прикрепления тканей десны к зубу и резорбциякостной ткани [221, 237]. Позже, экспериментальные исследования на нокаутмышиныхмоделяхважнейшимиподтвердилиучастникамивгипотезу,процессечтоцитокинывозникновения,являютсяразвитияипрогрессирования болезни.Важным этапом в понимании механизмов развития и активациикомпонентов реакции организма хозяина явилось изучение семейства Tollподобных рецепторы (TLRs), которые первыми обнаруживают присутствиебактерий. Активация врожденного иммунного ответа происходит присвязывании различных бактериальных компонентов (диацилпероксиды,липопептиды, пептидогликан, липополисахариды, флагеллина, бактериальнаяДНК) с TLRs, в результате чего включаются внутриклеточные сигнальныекаскады, приводящие к активации факторов транскрипции, таких как ядерныйфактор-kB (NF-kB), активатор протеина-1 (AP-1), и р38, начиная производстворазличных цитокинов, многие из которых непосредственно или косвенностимулируют образование и активацию остеокластов [26, 388, 409].42Лимфоциты в больших количествах присутствуют в клеточныхинфильтратах слизистой оболочки десны, являются важными иммуннымиклетками, которые производят IL-1β, -6, -17, активатор рецепторов из NF-kBлиганда (RANKL), TNF-α цитокины - одни из наиболее известных факторов,связанных с деструкцией тканей пародонта [230, 286, 350].
Лимфоциты такжесекретируют молекулы, которые непосредственно ингибируют образованиеостеокластов, в том числе остеопротегерина (OPG); IL-4, -10, -13 иинтерферон-γ (IFN-γ) [250, 308, 405]. В настоящее время существует мнение,что обе популяции клеток Т- и В-лимфоциты присутствуют в тканяхпародонта при прогрессировании болезни, так сообщается, что Т- и В-клетки,выделенные из тканей десны больных пародонтитом, оказываются на болеепродвинутой стадии клеточного цикла, чем периферийные Т- и В-клеткикрови, демонстрируя активацию данных клеток непосредственно в тканяхдесны[155,263,386].Вэкспериментальномисследованиииммунодефицитных (лишенных B и Т-лимфоцитов) и иммунокомпетентныхмышей заражали P. Gingivalis, затем наблюдали значительно меньшуюдеструкцию кости в группе иммунодефицитных мышей по сравнению симмунокомпетентными мышами, после чего авторы пришли к выводу, что BиТ-лимфоциты,защищаяхозяинаотP.Gingivalis,способствуютсущественной потере костной массы, когда присутствуют [168, 185, 439].В другом исследовании для обнаружения клеток, являющихсяисточником повышенного количества RANKL при наличии выраженнойрезорбции опорной альвеолярной кости, авторы измеряли концентрациирастворимого RANKL в гомогенатах пораженных тканей и обнаружили, чтоконцентрации RANKL были значительно выше в пораженных тканях десныпо сравнению со здоровыми тканями.
В пораженных тканях десны 50% Тклеток и 90% В-клеток оказались источниками RANKL, по сравнению с 20%от В-клеток и Т-клеток, которые экспрессировали RANKL в здоровых тканяхдесны. Кроме того, лимфоциты, выделенные из тканей десны пациентов с43выраженной деструкцией кости, в пробирке индуцируют дифференциациюзрелых клеток остеокластов RANKL-зависимым образом, что может служитьдоказательством того, что источником RANKL для резорбции кости могутслужить активированные Т-клетки из воспалительного инфильтрата десны[168, 172, 183, 194, 220, 253, 272, 405].
В похожем исследовании изучалисьактивированные В-клетки, А. actinomycetemcomitans - иммунизированныхживотных и было показано, что В-клетки из А. actinomycetemcomitansиммунизированных животных имели более высокие уровни экспрессииRANKL и вызывали значительно более высокий уровень дифференциацииостеокластов,чемВ-клеткинеиммунныхживотных.Такжеиммунизированные животные продемонстрировали повышенное образованиеостеокластов на альвеолярной поверхности кости, значительную резорбциюальвеолярной.Исследованиепоказало,чтоВ-лимфоцитымогутспособствовать повышению деструкции соединительной ткани десны икостной резорбции и этот эффект связан с повышенной экспрессией RANKL[173, 415]. Серьезный вклад в патогенез резорбции опорной альвеолярнойкости вносит аутоиммунный компонент, связанный с реагированием наповреждение коллагена типа I, одного из основных составляющих пародонта.Установлено, что у пациентов с пародонтитом определяются более высокиетитры антител к коллагену I типа в десне, по сравнению с уровнем данныхантител в периферической крови [171].
Кроме того у пациентов спародонтитомвтканяхдесныввоспалительноминфильтратеидентифицированы клоны Т - клеток специфичные к коллагену I типа [169,485]. Было также показано при пародонтальных поражениях увеличиваетсячисло аутореактивных B – клеток, экспрессирующих CD5+, производящиебольшое количество IgM и IgG к коллагену, чем CD5- B – клетки in vitro.Известно, что молекула CD5+ принимает участие в модулировании сигналов,также является двойным рецептором, который способен как стимулировать,так и ингибировать сигналы, на поверхности B – клеток, экспрессируетсятолько в ответ на очень сильные стимулы и степень экспрессии CD5 косвенно44зависит от IL-1β. Хотя все механизмы, которые вызывают иммунную реакциюна компоненты собственных тканей, полностью не выяснены, авторыпредположили, что данный механизм объясняет связь между бактериальнойинфекцией и последующими аутоиммунными механизмами деструкциитканей [123, 175, 176, 189, 320, 418].В настоящее время существует мнение, что в период хронической фазызаболеваниялимфоцитывыполняютэлиминациюбактерий,задерживаязащитнуюфункцию,прогрессированиеоблегчаяболезни.Висследованиях у нормальных крыс, инфицированных Actinomyces viscosus иBacteroides gingivalis при истощении В – лимфоцитов и снижении выработкиантителпоказанозначительноеувеличениепотерикостноймассыальвеолярной кости [193].
В экспериментальном исследовании сывороткакрови от пациентов с тяжелым пародонтитом, содержащая высокие титрыантител к Р. gingivalis, полностью блокировала резорбцию кости, а с помощьюсыворотки людей с низким титром этих антител не удавалось остановитьрезорбцию кости [187, 431].
Одновременно с этим, уровни антител кмикроорганизмамзубногоналетаположительнокоррелируетспародонтальной деструкцией и потери костной массы, и даже предлагалосьиспользовать эти показатели для прогноза потери костной массы у пожилыхпациентов [160, 198]. Эти и другие результаты указывают на то, чтоспецифические антитела, продуцируемые в ответ на пародонтопатогенныебактерии являются защитными, но восприимчивые к пародонтиту лицахарактеризуются производством антител, не имеющих протективных свойств.Важную роль в определении эффекта Т-клеточных иммунных реакцийпротив патогенов играют CD4+ Т-клетки.
Эффекторные CD4+ Т-клеткиделятся на Th1 и Th2 подмножества. Цитокины, вырабатываемые Th1лимфоцитами включают IFN-γ и TNF-α и –β, имеют решающее значение дляуничтожения внутриклеточных возбудителей, но посредством прямых иликосвенных воздействий реализуют прорезорбтивный эффект.
В то время как45Th2 цитокины IL-4 и IL-10, такие свойства не проявляют. Пересадка антигенспецифических клеток Th1 крысам и мышам – реципиентам привела кувеличению потери костной массы у животных, стимулированных бактерий.Вотличиеотэтого,крысыимыши,получавшиеTh2клетки,продемонстрировали значительно меньшую потерю костной массы [241, 359,376, 397, 406, 455]. Эти исследования показывают, что Th2 клетки опосредуютвыработку специфических антител, что является ключевой особенностьюзащиты от деструкции пародонта.Имеются данные о том, что при переходе от гингивита к пародонтиту иприпрогрессированиипародонтитаввоспалительноминфильтратепроисходит изменение популяций лимфоцитов от преобладающих пригингивите Т-клеток до увеличения доли В-клеток при переходе к пародонтиту.И некоторые авторы предполагают, что восприимчивость к прогрессированиюболезни могут включать преимущественно Th2 клетки, продуцирующиецитокины, необходимые для пролиферации дифференцировки В-клеток, чтоприводит к активации поликлональных В-клеток, производящих высокиеуровни непротективных антител, а также возрастание выработки B-клеткамиIL-1β.ЗащитупреимущественнопародонтаотактивацияпроникновенияTh1Т-клеток,бактерийобеспечиваетактивацияврожденногоиммунитета, и, при необходимости, выработка защитных антител [234, 241,340, 371, 377, 406, 455].Нейтрофильные лейкоциты также в большом количестве представленыв клеточных инфильтратах при пародонтите и имеют как защитные так иразрушительные свойства [294].
В зубодесневой борозде, нейтрофильныелейкоциты образуют барьер между эпителием и зубным налетом, который внорме может предотвратить бактериальное вторжение в эпителии иподлежащую соединительную ткань [23, 125]. Известно, что люди, имеющиерасстройства функций нейтрофильных лейкоцитов, такие как циклическаянейтропения, синдром Чедиака - Хигаси, и синдром дефицита адгезии46лейкоцитов демонстрируют повышенную восприимчивость к пародонтиту.Отмечено, что у больных рефрактерным пародонтитом за счет снижениятемпов адгезии и опсонизации нейтрофильными лейкоцитами, значительнонарушен фагоцитоз, по сравнению со здоровыми пациентами [367]. У 70%больных с ранними агрессивными формами пародонтита обнаруживаютсянарушения функции нейтрофильных лейкоцитов, связанных с хемотаксисом ифагоцитозом [242, 290, 426].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
