Диссертация (1139480), страница 6
Текст из файла (страница 6)
В очагах поражения пародонта скапливается большое количествонейтрофильныхлейкоцитов,высвобождающихразличныецитокины,проявляющие токсическое действие на фибробласты соединительной ткани,проявляющееся в подавлении ресинтеза соединительной ткани. Эти жецитокины при действии на костную ткань, в условиях патологии, способнынарушать ремоделирование кости, вызывая гиперактивность остеокластов,обнаружена прямая связь деструкции кости и накоплением цитокинов (IL-1,TNFα, PGЕ-2). В настоящее время открыто множество новых молекул,известно более 33 цитокинов, по сходству структуры или функции,объединенных в семейства [17, 25, 40, 42, 86, 110, 111].Среди цитокинов так же выделяют цитокины врожденного иммунитета(IL-1β, TNFα, IL-6, рецепторный антагонист IL-1β – IL-1RN, IL-10) иадаптивного иммунитета (IL-4, IL-2).
В последние годы формируетсяпредставление о первостепенной роли системы цитокинов в защите организмаот инфекций. Многочисленные факторы указывают на наличие тесной связимежду уровнем продукции этих молекул и клиническими характеристиками30инфекционного процесса. Для пародонтита характерна повышенная секрецияпровоспалительных и катаболических цитокинов, в первую очередьактиваторов IL-1β и TNFα. Они активируют выделение других цитокинов IL6, медиаторов воспаления PGЕ-2, и ферментов, обладающих деструктивнымпотенциалом (ММП).
IL-1 – активатор клеток в очаге воспаления, являетсяхемоаттрактантомдлянекоторыхклеток,увеличиваетподвижностьнейтрофильных лейкоцитов, стимулирует фагоцитоз [42, 46, 51, 56, 61]. Понекоторым данным, повышенный системный уровень IL-1β может бытьпоказателем скрытого, хронически протекающего воспаления [46]. TNFα –медиатор воспаления, принимает участие в патогенезе инфекционных ииммунопатологических болезней, реализуя многогранное действие на клетки– мишени, регулирует апоптоз и взаимодействие с иммунокомпетентнымиклетками [48, 52, 68, 122].
TNF-α реализует свои эффекты через два структурноподобных рецептора TNFR-1 и TNFR -2 [154]. Эти рецепторы активируютразличные сигнальные пути и имеют различные цитоплазматические домены.УсиливаетсявоспалительныйэффектопосредованочерезTNFR-1сигнализацию, посредством TNFR-2 воспалительная реакция ослабляется[314].Большаячастьболезней–многофакторные,сгенетическимкомпонентом. В основе его лежит вариабельность генов или полиморфизм(изменчивость генов). Генетический дефект может быть сам по себедостаточно выраженным, чтобы вызвать заболевание, это дефекты одиночныхгенов или хромосомные дефекты, примером может служить синдромПапиньона - Лефевра, при котором пародонтит возникает в подростковомвозрасте или даже в момент смены временного прикуса на постоянный.Главной проблемой в таких ситуациях являются дефекты нейтрофильныхлейкоцитов раздельное или сочетанное нарушение многих их функций:хемотаксиса, продукции пероксида, фагоцитоз, бактерицидной активности.31Впоследнеедесятилетиесогромныминтересомизучаютсяполиморфизмы генов цитокинов, которые регулируют воспаление (IL-1,TNFα, IL-4, IL-6 и др.).
В этих случаях сам факт наличия мутантного гена невызывает болезни, но продукция цитокинов изменяется, что в последствии,может определить чрезмерную реакцию на бактериальную нагрузку иклинически проявиться выраженной деструкцией тканей пародонта, оченьчастымиобострениямиболезни,воспалениеболеедлительноеиразрушительное, заживление костной раны затруднено или вообще непроисходит.Ведущие ученые из США и Германии создали проекты «Геномчеловека», который был выполнен к 2000 г. Расшифрованы более 30миллиардов пар нуклеиновых оснований ДНК человека, следующая болеесложная задача – расшифровать, выяснить функцию отдельных генов в рамкахпроекта «Структура генома» для того, чтобы понять, как действуютнормальные и поврежденные гены, научиться применять эти знания длядиагностики, прогноза и лечения болезней.В результате реализации проекта «Геном человека» идентифицированыгены, которые приводят к наследственным болезням человека или повышаютрискразвитиямногофакторныхзаболеванийчеловека.Существуетпредставление о влиянии различий в генах, контролирующих воспалительныезащитные реакции организма, на уровень продукции закодированныхданными генами белков, и в конечном итоге на сам характер иммунногоответа.
Одним из ключевых воспалительных цитокинов является IL-1 –цитокин с широким спектром биологических и физиологических эффектов.Семейство IL-1 включает IL-1α, IL-1β, рецепторный антагонист IL-1 (IL-1RA)и рецепторы. Свои биологические эффекты IL-1β реализует после связываниясо специфическим рецептором, расположенным на поверхности мембран, IL1RA конкурентно связывается с тем же рецептором IL-1RI и блокирует его, невызывая биологических эффектов.
Гены данного семейства локализованы на32длинном плече 2 хромосомы, 20 из 22 экзонов и 8 из 9 интронов гена IL-1βимеют структурные варианты, в интроне 5 имеется последовательность,определяющая «чувствительность» к глюкокортикоидам – ингибиторамтранскрипции IL-1. Отмечено, что различия на уровне последовательностейгенов у двух индивидуумов составляют приблизительно 0,1% [110]. Чащевсего, различия в структуре генов возникают вследствие замены единичныхнуклеотидов(SNPsingle-nucleotidepolymorphism),несколькорежепроисходит различное количество одинаковых повторов коротких фрагментовгена – тандемные повторы. Появление подобных мутаций в кодирующей частигенов приводит к нарушению структуры закодированного белка иэлиминируется в процессе репарации ДНК или естественного отбора.Большинство из однонуклеотидных замен и тандемных повторов встречаютсяв регуляторных участках генов в промоторе или в интронах, что приводит кизменению уровня биологической активности кодируемого белка [195, 279].По мнению многих исследователей, соотношение между продукцией,экспрессией и ингибицией продукции IL-1, что имеет значение в регуляциивоспалительного процесса.
Исследования показали, что ряд полиморфныхаллелей ассоциированы с пониженной или повышенной продукцией IL-1 входе реализации воспаления, так замены нуклеотидов в позициях (-137, -607)ассоциируют с пониженной выработкой, а замены в позициях (-511, +3953) сповышенной выработкой цитокина [165, 246]. В гене IL-1RN чаще встречаетсяаллель 4R, содержащий четыре повтора по 86 п.о. (VNTR - variable numbertandem repeat), реже встречается и считается мутантным аллель с двумяповторами, особенно редко (меньше 4% случаев) встречаются в популяцииносители аллелей с тремя, пятью и шестью тандемными повторами [282, 297,488].
Носительство аллеля 2R гена IL-1RN связывают с высоким уровнемэкспрессии мРНК и циркуляцией повышенного уровня IL-1Rа. Также имеютсяданные, что присутствие в геноме сочетаний IL-1β +3953Т/ IL-1RN 2R; IL-1β+3953С / IL-1RN 2R и IL-1β +3953Т/ IL-1RN 2R может существенно влиять нахарактер воспалительного ответа. Клинические наблюдения в разных33областях медицины показывают, что при одинаковых условиях ответнаявоспалительная реакция у разных индивидуумов, имеющих неодинаковыегенотипы, существенно различается и проявляется определенным образом приразличных воспалительных заболеваниях [445, 476, 480].
По мнению рядаисследователей носительство немутантных аллелей генов IL-1β и IL-1RNсвязано со сбалансированной ответной реакцией при реализации воспаления,при носительстве полиморфных аллелей, определяющих перевес в сторонуобразования IL-1β воспаление должно протекать более остро, а приносительстве полиморфных аллелей, определяющих перевес в сторонуобразования его рецепторного антагониста IL-1Rа, воспалительный ответболее продолжительный иведет к хронизациивоспаления. Такжесоотношение IL-1β/ IL-1Rа может по-разному изменяться на разных этапахреализации воспаления у носителей «полярных» генотипов, что имеетотражениевмногочисленныхпротиворечивыхданныхпроведенныхисследований по выявлению ассоциаций между носительством полиморфногоаллеля 2R гена IL-1RN и уровнем выработки IL-1Rа, и между носительствомполиморфного аллеля -511Т гена IL-1β и уровнем выработки IL-1β.
Рядисследователей определяли нормальный или сниженный уровень выработкиIL-1Rа у носителей аллеля 2R гена IL-1RN в ходе реализации воспаления [445,476, 480], чаще сообщают о наличии высоких уровней IL-1Rа у носителейаллеля 2R гена IL-1RN [445, 476, 480].
Существует предположение, что уносителей IL-1RN*2 повышена выработка и IL-1Rа и IL-1β, повышеннаявыработка IL-1Rа вызывает увеличенную выработку IL-1β компенсаторно, аповышенное количество IL-1β, в свою очередь, увеличивает выработку IL-1Rа[282, 297, 445, 476, 480, 488]. Кроме того, имеются данные о расовых итерриториальных различиях в распределении ассоциации данных генов [110].Гены другого важного провоспалительного цитокина TNFα расположены на 6хромосоме в пределах HLA класса III, и известный полиморфизм G-308А генаTNFα также связывают с повышенной базальной и индуцированнойвыработкой TNFα в ходе реализации воспаления [1, 2, 359]. G-308А34полиморфизм показывал корреляцию с 20-40% процентным увеличениемэкспрессииTNFα[232],чтовзначительнойстепениотражаловосприимчивость к инфекциям [261]. Этот полиморфизм служит четкиммаркером плохого прогноза у больных, перенесших церебральную малярию,септический шок, периодонтит, цирроз печени при гепатитеC именингококковую инфекцию [166, 390, 481, 489].
Исследовалась ассоциациямежду полиморфизмами генов (G -308A TNFα, C+3953T IL-1β, C-174T IL-6)провоспалительных цитокинов и восприимчивости к отиту у детей и былообнаружено, что G -308A TNFα, и C-174T IL-6 полиморфизм существенносвязан с предрасположенностью к воспалению среднего уха [151, 199, 296,303, 456, 474].Другой интерлейкин - IL-4 определяет активацию и дифференцировку В-клеток,тучныхклеток,развитиеTh2лимфоцитовиингибируетвысвобождение медиаторов воспаления, таких как TNFα, IL-6, IL - 1β изактивированных моноцитов. Основным клеточным источником IL-4 являютсяCD4 + Т - лимфоциты из подмножества Th2, а также активированных тучныхклеток.
CD4 + Th клетки различаются по спектру продуцируемых цитокинов.Th1 клетки производят в основном интерфероны, IL-2, TNFα и способствуютреализации клеточно-опосредованного иммунитета, Th2 клетки, которыесекретируют IL-4, IL-10, IL-13 и связаны с гуморальным иммунным ответом ипроизводством антител [51, 52, 113]. Биологические действия IL-4 включаютстимуляция IgE и эозинофил - опосредованные реакции, отвечает за индукциюи расширение подмножества Th2- лимфоцитов, ингибирование продукции Th1клетокуменьшаетпроизводствопровоспалительныхцитокинов,деструктивные ферменты моноцитов [111, 424].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
