Диссертация (1139480), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Ген IL-4 картирован на 5хромосоме (5д31-qЗЗ), вместе с генами для других цитокинов Th2, таких какIL-5 и IL-13. Наиболее сильный эффект IL-4 оказывает на регуляциюобразования других цитокинов при иммунном ответе. IL-4 ограничиваетсинтез макрофагами провоспалительных IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, TNFα,35образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота, усиливаетдифференцировку в цитотоксические Т-клетки, активирует макрофаги,усиливая их цитотоксический потенциал, индуцирует пролиферацию NKклеток [94, 299, 448]. Предполагается, что ингибирующий эффект IL-4обусловлен снижением экспрессии онкогенов, блокадой клеточного цикла иусилением экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости(МНС) I и II классов на опухолевых клетках.
Показано, что IL-4 играет важнуюроль в регуляции синтеза эстрогенов и оказывает влияние на ремоделированиекости [59, 61]. Известен еще один полиморфизм в гене IL-4 - число тандемныхповторов (70 пар оснований) в области третьего интрона, наиболее частовстречается аллель с тремя повторами (3R), реже аллель с двумя повторами(2R), также есть третий, очень редкий, аллель (4R). Имеются данные о том, что3R (VNTR интрон 3) гена IL-4 может быть маркером наличия другогополиморфногоаллеля(-590Т),вбольшеймеревлияющегонатранскрипционную активность гена IL-4 [239, 357, 436]. Есть данные, что 2Rаллель может быть защитным фактором при ревматоидном артрите дляразрушения тканей суставов, проведенных в 2007 году следует, чтогенетические вариации гена IL-4 могут предрасполагать к развитиютерминальной стадии почечной недостаточности [164, 429].Гены цитокинов обладают высокой степенью полиморфизма.
Так какцитокиныявляютсямедиаторамивоспаления,изучениегенов,контролирующих их активность, является перспективной задачей приисследовании механизмов развития, течения многих заболеваний, выявлениепредрасположенности к ним. [157, 206, 207, 273].Тот факт, что полиморфные аллели в геноме человека непосредственноне вызывают заболевание пародонта или какое - либо другое заболевание, атолько делают его восприимчивым в разной степени или не восприимчивым,вызываетбольшойпредрасположенности,интересисследователейпрогрессированияидляпоискапрогнозамаркероввоспалительных36заболеваний пародонта.
Одно из первых исследований, опубликованное в 1975году показало, что у легавых собак с одинаковым количеством зубныхотложений отмечалась неодинаковая тяжесть течения пародонтита, чтопозволило авторам сделать предположение о влиянии генетическиххарактеристик животных на течение болезни [331]. Дальнейшие исследованияподтверждали предположение о наследственном характере проявленийпоражения пародонта (степени тяжести процесса, глубине пародонтальныхкармановупарблизнецов)[383].Логично,чтоключевыегенывоспалительных цитокинов, регуляторов иммунного ответа, стали изучатьсякак гены – кандидаты, оказывающие влияние на характер течения, исход ипрогноз заболевания пародонта [5, 42, 67, 111, 112, 113, 126]. В 1997 году былопродемонстрировано, что наличие полиморфных аллелей кластера гена IL-1,ответственного за первичный ответ на микробную инфекцию оказываетвлияние на характер иммунных реакций [240, 302, 459].В некоторых последних клинических исследованиях были оценены дваиз полиморфизмов кластера IL-1, совместное носительство которых былосвязаносозначительнымувеличениемрискаразвитиятяжелогогенерализованного пародонтита.
Генетическая связь с пародонтитом былапоказана в группе больных, из которой курильщики были исключены.ПолиморфизмкластераIL-1представленкаксамостоятельныймодифицирующий фактор, так как IL-1 активирует деградацию внеклеточногоматрикса кости и периодонтальных тканей, кроме того способствуетповышению уровня PGE2 и потенцирует образование TNFα. В данномисследовании наличие полиморфных аллелей коррелировало с 2 и 4 кратнымповышением выработки IL-1β и полностью согласовалось, по мнениюавторов, с представлениями о модели развития пародонтита. Это означалоследующее: 1) фактор инициирующий заболевания - специфические бактерии,такие как Porphyromonas gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans иBacteroides forsythus; 2) модификаторы механизмов болезни, определяющие37клиническую тяжесть заболевания - курение, IL-1 генотип, определенныесистемные заболевания и психологический стресс.
[67, 112, 326].Исследования выживаемости зубных имплантатов у пациентов сполиморфизмом генов IL-1α и IL-1β продемонстрировали значительно болеевыраженную потерю костной массы у пациентов гомозиготных по аллелю IL1β -511 Т/Т. Была показана корреляция полиморфизма гена IL-1 и клиническихи рентгенологических признаков на этапах остеоинтеграции имплантатов.
Невыявлено статистически значимых различий между IL-1 + и IL-1 - пациентамибез потери костной ткани по результатам рентгенологического исследования.[223, 449].Анализ двух исследований по TNFα -308 A/G полиморфизму и трехисследования для TNFα -238 A/G полиморфизму с учетом этническихпризнаков показал, что TNFα -308 A аллель был связан с развитиемхронического генерализованного пародонтита в бразильской, азиатской итурецкой популяциях.
Мета-анализ показал отсутствие связи между TNFα -238A/Gполиморфизмомиразвитиемхроническогогенерализованногопародонтита в бразильской, азиатской и турецкой популяциях [162, 245, 252,300, 352, 483]. В другом исследовании полиморфизмы гена TNFα в позициях– 376, – 308, – 238 и + 489 не продемонстрировали ассоциации с пародонтитоми, по мнению авторов, не могут считаться маркерами для пародонтита [224].Роль хозяина иммунной системы имеет решающее значение для защитытканей пародонта, так как выстраивает барьер из нейтрофильных лейкоцитовмежду биопленкой на поверхности эпителиальных клеток.
Вырабатывает IL8, фактор межклеточной адгезии (ICAM) и Е-селектин, которые требуются дляформирования адекватного барьера [479]. Кроме того, эпителий экспрессируетв широком диапазоне низкие уровни Толл-подобных рецепторов (TLR),включая TLR1 - TLR9, способные послужить посредниками в ответ наширокий диапазон микроорганизмов [287, 289, 343, 386]. Массив различныхTLRs в сочетании с множеством видов бактерий приводит к выработке и38выбросу большого спектра цитокинов [442, 487]. Исследования, проведенныена линиях стерильных мышей, показывают наличие низких уровней IL-1β, впериодонтальных тканях [196, 222, 235].
Это указывает на то, что базовыйуровень экспрессии цитокинов генетически запрограммирован, даже безбактериального заражения. У трансгенных мышей со сверхэкспрессией IL-1α,IL-1β пародонтит развивался при отсутствии значительного бактериальногозаражения [141, 373]. В последующем состав и количество бактерий в зубномналете модифицирует экспрессию цитокинов. В недавних исследованиях у 385лиц, имеющих полиморфный аллель С-511Т гена IL-1β с бактериальнымпрофилем, как и у пародонтологически здоровых людей, определялисьпризнаки развития пародонтита, что, по мнению авторов, было связано сдефектами регулирования воспалительного ответа [196, 360].1.3 Прогнозирование течения хронического генерализованногопародонтитаБольшое количество и разнообразие работ по изучению генов,контролирующих активность цитокинов, подтверждает актуальность иперспективность данного направления при выявлении предрасположенности,исследовании механизмов развития и течения заболеваний пародонта.Известно, что воздействие цитокинов на клетки - мишени в тканяхпародонта может обусловливать особенности гистопатологической картины[23, 27, 113, 307].
Важнейшие свойства IL-1 - стимуляция пролиферациипреактивированных антигеном зрелых Т-лимфоцитов, увеличение продукцииIL-2, IL-4, TNFα, стимуляция фагоцитоза – хорошо известны и широкоосвещены в литературе. Основными клетками-продуцентами IL-1, TNFα, IL-4в организме являются моноциты/макрофаги, а также Т- и В- лимфоциты,нейтрофильные лейкоциты, клетки эндотелия [75, 159, 199, 200, 283, 285, 288,396, 447]. Имеются данные, что уровень IL-1β коррелирует с плотностьюрасположения макрофагов и лимфоцитов в воспалительных инфильтратах[326].39Однимизпервыхубедительныхдоказательствважнойролиреагирования организма - хозяина в прогрессировании пародонтальнойдеструкции была работа, выполненная на гончих собаках, с использованиемфлурбипрофена (мощного ингибитора циклооксигеназы), который сократилстепень потери костной массы, вызванной пародонтитом [236].
Взаимосвязьхарактера структурных изменений в пародонте и полиморфизма генов,контролирующих выработку цитокинов, оценивали в ряде исследований. Прианализе распределения IL-1β в тканях слизистой оболочки десны в очагахмаксимальной деструкции возле глубоких пародонтальных карманов былоустановлено, что в клеточном инфильтрате определялось максимальноеколичество полиморфноядерных нейтрофильных лейкоцитов и моноцитарномакрофагальных клеток (CD68 позитивных). При оценке уровня продукцииIL-1β в данных сайтах, получены максимальные значения, по сравнению ссайтами с менее выраженной деструкцией тканей.
Корреляционный анализпоказал наличие сильной положительной связи уровня цитокина в ткани сплотностью и составом клеточного воспалительного инфильтрата [214, 251,306, 391, 496]. Механизмы формирования воспалительного инфильтрата припародонтите довольно широко освещены в литературе, еще в 1976 году (Pageand Schroeder) и позже в 1997 году (Kornman) описали этапы формированияизменений в эпителии и соединительной ткани десны при прогрессированиивоспаления.Уженейтрофильныенаначальныхлейкоцитыстадияхявляютсявоспалениялимфоцитыпреобладающимииклетками,фибробласты начинают демонстрировать признаки дегенерации путемапоптоза, изменяются коллагеновые волокна, чтобы обеспечить пространстводля лейкоцитарной инфильтрации.
Базальный слой эпителиальных клетокпролиферирует для увеличения физического барьера между биопленкой исоединительной тканью, формируется акантоз [38, 41, 153]. Однако такоераннее поражение может сохраняться в течение длительного периода времени,прежде чем формируются более выраженные изменения, что зависит отмногих факторов, в основном связанных с восприимчивостью хозяина. Тем не40менее, было показано, что зубы, находящиеся в месте постоянного воспаленияпродемонстрировали 50 - летнюю выживаемость в 63,4 %, по сравнению с99,5% выживаемостью зубов, не имеющих воспаления [410].
Имеются данные,что у более молодых индивидуумов в клеточном инфильтрате преобладаютлимфоциты, в то время как в более позднем возрасте доминирующим типомклеток является плазменные клетки. Деградации коллагена продолжается,пока инфильтрат из воспалительных клеток расширяется вглубь ткани, чтосопровождается выраженным акантозом. Нарушенное прикрепление эпителияпозволяет более глубоко мигрировать бактериальной биопленке. Этот этаппоражения тканей пародонта также может оставаться стабильным в течениенескольких месяцев или лет, а может перейти в более разрушительную степеньпоражения [14, 330, 365].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
