Том 3 (1129748), страница 45
Текст из файла (страница 45)
Эта протеаза отвечает за высвобождениефакторов ангиогенеза из внеклеточного матрикса, без чего невозможен ангиогенез,а без последнего невозможен рост опухоли. Эти и другие результаты говорят о том,что лечение рака должно быть направлено не только на уничтожение самих опухолевых клеток, но и на ингибирование активности стромальных клеток.20.1.18. Как правило, у раковых клеток есть несколькохарактерных признаковОчевидно, чтобы вызвать рак, клетка в своем развитии должна приобрести рядхарактерных свойств (или, что в данном случае то же, разрушительных способностей).Комбинация этих свойств у каждого вида ракового заболевания своя.
Тем не менеемы можем составить небольшой список ключевых свойств раковых клеток:1. Они более самодостаточны, чем другие клетки, и не в такой степени зависятот факторов роста и пролиферации. Например, в отличие от большинстванормальных клеток, они часто выживают и делятся в культуре клеток, не прикрепляясь при этом к субстрату, а свободно плавая в суспензии;2.
Они относительно нечувствительны к антипролиферативным внеклеточнымсигналам;3. Они не столь подвержены апоптозу, как нормальные клетки;4. У них отсутствуют внутриклеточные механизмы контроля, в норме останавливающие клеточный цикл в ответ на стрессовое воздействие или повреждение ДНК;5. Они заставляют клетки стромы способствовать своему росту;6. Они индуцируют ангиогенез;7. Они покидают свою ткань (то есть являются инвазивными) и выживают и размножаются в чужой ткани (метастазируют);8.
Они генетически нестабильны;9. Они либо вырабатывают теломеразу, либо стабилизируют свои теломерыиным способом.10.В одном из следующих разделов мы обсудим мутации и молекулярные механизмы, лежащие в основе этих свойств, а также факторы среды, способствующиеразвитию рака.ЗаключениеРаковые клетки, по определению, растут и пролиферируют, несмотряна естественные ограничения (то есть являются неопластическими), а такжеспособны внедряться в окружающие ткани и колонизировать удаленные органы(то есть являются злокачественными). Они дают начало вторичным опухолям,20.2.
Профилактика рака 1875или метастазам, в результате чего их становится трудно искоренить хирургически или с помощью местного облучения. Считается, что раковые опухолипроисходят от одной клетки, претерпевшей начальную мутацию. Однако,чтобы стать раковыми клетками, ее потомки должны накопить достаточноеколичество дополнительных мутаций и эпигенетических изменений. Начальнойклеткой раковой опухоли может быть стволовая клетка, изначально способнаянеограниченно самообновляться, или более дифференцированная клетка, которая приобрела такую способность.
Прогрессирование опухоли обычно занимаетмногие годы и является, по сути, микроэволюционным процессом, при котороммутации либо эпигенетические изменения соматических клеток сопровождаютсяестественным отбором.Эволюционируя, размножаясь и распространяясь, раковые клетки приобретают особые свойства. У них происходят изменения сигнальных путей,позволяющие клеткам игнорировать сигналы со стороны своего окружения,в норме удерживающие пролиферацию клеток под контролем. В процессе своейэволюции у раковых клеток нарушаются механизмы дифференцировки и внутреннего контроля, которые в норме останавливают клеточный цикл в ответна стресс или повреждение ДНК. Все эти изменения повышают способностьраковых клеток выживать, расти и делиться в своей ткани, а также метастазировать.
Последнее означает способность выжить и начать делиться в чужойдля себя среде. Однако эволюция раковых клеток затрагивает не только самиэти клетки; в ней также принимают участие клетки микроокружения опухоли, объединяемые термином «строма». Помимо прочего, сюда относятся новыекровеносные сосуды, позволяющие опухоли вырастать до больших размерови метастазировать с током крови.Поскольку для обретения таких асоциальных свойств требуется накопитьмного генетических и эпигенетических изменений, неудивительно, что почтивсе раковые клетки генетически нестабильны. Генетическая нестабильностьможет быть обусловлена нарушениями системы репарации ДНК или механизмовисправления ошибок репликации, ведущими к изменению последовательностиДНК. Также распространены нарушения сегрегации хромосом, что приводитк хромосомной нестабильности и аномалиям кариотипа. Такие нестабильныеклетки лучше проходят отбор, поскольку генетическая нестабильность резкоускоряет накопление дальнейших генетических и эпигенетических изменений,способствуя тем самым прогрессированию опухоли.20.2. Профилактика ракаВ развитие ракового заболевания вносят вклад многие факторы — начинаяот генетической конституции человека и заканчивая внешней средой и образомжизни.
Существует, вероятно, некоторый базовый уровень заболеваемости раком,не зависящий от обстоятельств: невозможно совершенно избежать мутаций, ведьони являются неизбежным следствием фундаментальных ограничений точностирепликации и репарации ДНК (см. главу 5). Если бы люди жили достаточно долго,то можно было бы с уверенностью сказать, что за время жизни хотя бы одна клеткаорганизма накопила бы достаточно мутаций, чтобы дать начало раковой опухоли.Тем не менее можно показать, что факторы среды, в том числе наше питание,приближают наступление болезни. Яснее всего это видно при сравнении заболе-1876Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиваемостей в разных странах: почти любой вид рака в одной стране более распространен, чем в какой-то другой.
Поскольку у мигрантов чаще распространен видрака, свойственный стране, их приютившей, нежели их родной стране, разница,по-видимому, обусловлена скорее не генетическими факторами, а именно влияниемсреды. Исходя из этих данных, можно дать следующую оценку: 80–90 % случаевзаболевания раком можно избежать или, как минимум, перенести на нескольколет (рис. 20.20).К сожалению, разным видам рака способствуют разные факторы среды, и те, ктосмог избежать действия одного из них, может подвергнуться другому опасному влиянию.Рис. 20.20.
Заболеваемость раком зависит от окружающей среды. а) На этой карте красными стрелкамиотмечено повышение, а синими — снижение заболеваемости раком при переселении из одной страныв другую. Эти наблюдения говорят о том, что риск заболеть раком в большой степени определяется факторами внешней среды, в том числе и питанием.
б) Некоторые оценки влияния среды и образа жизни назаболеваемость раком в США. В таблице указана доля (в процентах) всех случаев рака, которые можноприписать действию того или иного фактора. (б: из Cancer Facts and Figures, American Cancer Society, 1990,с изменениями. С разрешения American Cancer Society.)20.2. Профилактика рака 1877Однако и это можно предотвратить. Существуют группы людей, которые, благодарясвоему образу жизни, значительно снижают общую заболеваемость раком среди людейданного возраста. На сегодняшний день в США и Европе от рака умирает каждыйпятый.
Однако заболеваемость раком среди ортодоксальных мормонов в штате Юта,не потребляющих алкоголь, кофе, табак и наркотики и не вступающих в случайные половые связи, снижена в два раза по сравнению с заболеваемостью американцев в целом(что характерно, это не касается неортодоксальных членов семьи). Заболеваемостьраком также низка среди довольно многочисленных народов Африки.Хотя подобные наблюдения и говорят о том, что заболевания зачастую можноизбежать, в большинстве случаев очень трудно выделить конкретные факторы среды(за исключением курения табака) или понять, каким образом они влияют на заболеваемость. Давайте сначала взглянем, что нам известно о факторах, вызывающихрак, а затем рассмотрим достижения у трудности на пути предотвращения рака.Лечение рака мы рассмотрим в последнем разделе, после того, как познакомимсяс молекулярной основой заболевания.20.2.1. Многие (но не все) канцерогенные факторы повреждают ДНКФакторы, которые могут вызвать рак, или канцерогены, многочисленны и разнообразны, однако легче всего понять, как действуют те из них, которые вносятизменения в ДНК и вызывают мутации.
Такими мутагенами могут быть химические вещества или разные виды излучения — от ультрафиолета, содержащегосяв солнечных лучах, до ионизирующего излучения, такого как γ-лучи и α-частицы,возникающие при радиоактивном распаде.Самые разные вещества, при их введении подопытному животному с пищейили при регулярном нанесении на кожу, обнаруживают канцерогенные свойства.Среди них — многие ароматические углеводороды и их производные, в том числеароматические амины, нитрозамины, алкилирующие агенты, например иприт. Всеэти различные по структуре соединения объединяет одно — они вызывают мутации.Широко применяется следующий тест на мутагенность: канцероген смешиваетсяс активирующим экстрактом, выделенным из печени крысы (это делается для того,чтобы имитировать биохимические процессы у интактного животного, см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
