Том 3 (1129748), страница 40
Текст из файла (страница 40)
На самом деле для большинства видов рака заболеваемость с возрастом резко возрастает. Этот результат вполне ожидаем в том случае,если рак обусловлен накоплением случайных мутаций в одном клоне клеток.Теперь, когда известны многие конкретные мутации, ответственные за развитиераковой опухоли, у нас есть возможность напрямую проверять геном раковой клеткина наличие этих мутаций.
Данные таких тестов говорят о том, что клетки злокачественных опухолей человека, как правило, несут в своем геноме множество мута-1856Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.7. Возрастная зависимость заболеваемости раком.
Приведено число поставленных диагнозов рака толстой кишки в год у женщин в Англии и Уэльсе в зависимостиот их возраста на момент постановки диагноза. Цифрынормированы на общее число представителей даннойвозрастной категории. Заболеваемость раком с возрастом постоянно растет. Если бы для образования раковойопухоли требовалась лишь одна мутация, причем мутациямогла равновероятно произойти в любой момент, то заболеваемость не зависела бы от возраста.
(Данные заимствованы из книги C. Muir et al., Cancer Incidence in FiveContinents, Vol. V. Lyon: International Agency for Researchon Cancer, 1987.)ций. Модельные эксперименты на животныхподтверждают, что единственное генетическоеизменение не способно вызвать рак: генетическимодифицированные мыши, содержащие в геноме одну мутацию, ответственную за развитиерака, заболевают раком только спустя месяцы,а опухолевые клетки представлены небольшимчислом аномальных клеток по всему организму.Это говорит о том, что для развития рака необходимы дополнительные генетическиеизменения. Более того, генетически модифицированные мыши с двумя канцерогенными мутациями заболевают раком быстрее, чем мыши с одной мутацией, чтосвидетельствует о том, что генетические изменения в одной клетке могут усиливатьдействие друг друга, способствуя росту раковых клеток и развитию опухоли.20.1.5. Раковые клетки постепенно накапливают аномалииТе виды рака, которые вызываются конкретным внешним фактором, обычноне проявляются в течение долгого времени с момента воздействия.
Например, заболеваемость раком легких начинает расти лишь после 20 лет интенсивного курения.Аналогично заболеваемость лейкозом в Хиросиме и Нагасаки не повышалась в течение5 лет после взрыва атомных бомб, а рабочие, подвергавшиеся в течение ограниченного периода воздействию химических канцерогенов, не заболевали формой рака,характерной для их отрасли, через 10, 20 и более лет после воздействия (рис. 20.8).В течение долгого инкубационного периода будущие раковые клетки претерпеваютряд генетических и эпигенетических изменений. То же самое, судя по всему, относитсяк тем видам рака, для которых нельзя указать явную внешнюю причину.Концепция необходимости постепенного накопления мутаций в несколькихгенах (разных для разных видов рака) помогает понять явление опухолевой про‑грессии (принятый термин), при котором из клетки с изначально легкими расстройствами поведения развивается злокачественная опухоль.
Один из ярких примеровпредставляет собой хронический миелоидный лейкоз. Сначала он характеризуетсянелетальным избыточным количеством лейкоцитов и протекает в такой форменесколько лет, пока не сменяется более острой болезнью, быстро развивающейсяи приводящей к смерти в течение нескольких месяцев. В ранней, хронической, фазелейкозные клетки можно определить по присутствию в них хромосомной транс-20.1. Рак как микроэволюционный процесс 1857Рис. 20.8. Задержка между началом канцерогенного воздействия и заболеванием раком. На графикепредставлены данные по заболеваемости раком мочевого пузыря у 78 работников химической фабрики,подвергшихся воздействию канцерогена 2-нафтиламина.
Пациенты сгруппированы по длительности испытанного ими воздействия. (С изменениями из J. Cairns, Cancer: Science and Society. San Francisco: W. H. Freeman,1978. По M. H. C. Williams, in Cancer, Vol. III [R. W. Raven, ed.]. London: Butterworth Heinemann, 1958.)локации (филадельфийской хромосомы), о которой мы недавно говорили, хотяих могут отличать и не столь заметные генетические и эпигенетические изменения.В последующей острой фазе клетки со многими хромосомными аномалиями заполоняют всю кроветворную систему. Клетки начального мутантного клона претерпеваютдальнейшие мутации, заставляющие их пролиферировать еще интенсивнее, и ониначинают численно превосходить не только нормальные клетки крови, но и своихпредшественников с одной лишь хромосомной транслокацией.Считается, что карциномы и другие солидные опухоли возникают аналогичным путем.
Хотя многие виды рака у человека не диагностируются вплоть до относительно поздних стадий, в некоторых случаях можно заметить их и раньше.Например, в случае рака шейки матки это возможно благодаря профилактическомускринингу клеток соответствующего мазка.20.1.6. Рак шейки матки можно предотвратить с помощью раннейдиагностикиВыстилка шейки матки изначально представляет собой многослойный плоский эпителий (см.
рис. 20.9, а), аналогичный по структуре эпидермису кожи (см.рис. 23.3). В таком многослойном эпителии пролиферируют лишь клетки базальногослоя. Вновь возникающие клетки продвигаются к поверхности, дифференцируясьв плоские, богатые кератином клетки, которые в конце концов слущиваются с поверхности эпителия. Однако довольно часто при исследовании цервикального эпителияу разных женщин можно обнаружить нарушения его организации, которые могутсвидетельствовать о начале превращения в раковую опухоль. Такие нарушения носятназвания интра-эпителиальной неоплазии и подразделяются на неоплазии низкой(легкая форма) и высокой (средняя и тяжелая формы) степени злокачественности.1858Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.9. Стадии прогрессии рака эпителия шейки матки. При классификации наблюдаемых нарушенийпатологи пользуются стандартной терминологией, позволяющей адекватно выбрать метод лечения.а) В норме делящиеся клетки многослойного плоского эпителия не выходят за базальную мембрану.б) В случае внутриэпителиальной неоплазии низкой степени злокачественности делящиеся клеткиобнаруживаются в нижней трети эпителия; поверхностные клетки все еще имеют уплощенную формуи проявляют признаки дифференцированности, хотя и неполной.
в) При внутриэпителиальной неоплазиивысокой степени злокачественности клетки во всех слоях эпителия пролиферируют и оказываются плоходифференцированными. г) Настоящая злокачественная опухоль возникает после того, как проходитчерез базальную мембрану эпителия или разрушает ее, внедряясь в окружающие ткани. (Фотографиилюбезно предоставлены Andrew J. Connolly.)В случае нарушений низкой степени злокачественности недифференцированныеделящиеся клетки не ограничиваются базальным слоем, а встречаются также в других слоях нижней трети эпителия; это вносит некоторый беспорядок, хотя в болеевысоких слоях дифференцированность сохраняется (рис. 20.9, б). Предоставленныесами себе, такие отклонения самоустраняются, однако в 10 % случаев они перерастаютв нарушения высокой степени злокачественности, при которых все или несколькоэпителиальных слоев заняты недифференцированными делящимися клетками, сильноварьирующими по размеру и форме.
Часто наблюдаются аномальные митотическиеструктуры, а кариотип (то есть видимый в микроскоп полный набор хромосом)таких клеток обычно характеризуется наличием отклонений. Однако аномальныеклетки все еще сдерживаются базальным слоем (рис. 20.9, в). На этой стадии заболевание легко вылечивается с помощью разрушения или хирургического удаленияопухолевой ткани. К счастью, наличие таких нарушений можно диагностировать,просто взяв мазок с поверхности шейки матки и рассмотрев клетки этого мазка подмикроскопом (рис. 20.10).
Многим это спасает жизнь.20.1. Рак как микроэволюционный процесс 1859Рис. 20.10. Клетки мазка из шейки матки (мазок Папаниколау). а) Норма: клетки большие, хорошодифференцированные, содержимое их ядер сильно конденсировано. б) Предраковое состояние: степень дифференцированности и доля пролиферирующих клеток не соответствуют норме, но инвазиинет; обнаруживаются клетки на разных стадиях дифференцировки, в том числе совершенно незрелые.в) Инвазивная карцинома: все клетки недифференцированные, содержат мало цитоплазмы и относительно большие ядра. На всех трех препаратах в дебрисе содержится некоторое количество лейкоцитов.(С любезного разрешения Winifred Gray.)В отсутствие лечения участок ткани с нарушениями может просто существовать,не прогрессируя и даже медленно рассасываясь. Однако по меньшей мере в 30–40 %случаев опухоль прогрессирует, превращаясь через несколько лет в явную инвазивнуюкарциному (см.
рис. 20.2, г): раковые клетки проходят сквозь базальную мембрануили разрушают ее, внедряются в подстилающую ткань, и могут метастазировать полимфатическому сосуду в лимфатический узел. С распространением инвазивныхновообразований по организму хирургическое лечение становится все сложнее.20.1.7. Процесс прогрессирования опухоли состоитиз последовательных циклов наследственных изменений,сопровождаемых естественным отборомВсе экспериментальные данные говорят о том, что в процессе развития рака начальная популяция клеток с небольшими нарушениями — потомков одного аномального предшественника — отклоняется от нормального развития все дальше и дальше,претерпевая циклические наследственные изменения, сопровождаемые естественнымотбором. В ходе каждого цикла в клетке происходит новое генетическое или эпигенетическое изменение, дающее ей эволюционное преимущество и позволяющее ей процветатьв окружении других клеток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
