Том 3 (1129748), страница 42
Текст из файла (страница 42)
20.13. Отклонения в количестве и структуре хромосом из клеток рака молочной железы. Хромосомы выделены из клеток рака молочной железы на стадии метафазы, помещены на предметноестекло и окрашены (а) обычным красителем на ДНК и (б) набором флуоресцентных красителей, каждыйиз которых окрашивает в свой цвет одну хромосому из нормального набора хромосом человека. Окраска(цвета изменены) выявила многочисленные транслокации, включая двойные (отмечена белой стрелкой):хромосома с такой транслокацией состоит из двух фрагментов хромосомы 8 (коричневый цвет) и одногофрагмента хромосомы 17 (фиолетовый цвет).
Кроме того, в кариотипе содержатся 48 хромосом, а не 46,как в нормальных клетках. (С любезного разрешения Joanne Davidson and Paul Edwards.)ДНК, участвующих в размножении ДНК или хромосом. У людей такие мутацииредки, однако носитель этой мутации имеет повышенную вероятность заболетьраком. Это подтверждает, что генетическая нестабильность может стать причинойрака. Как правило, такие мутации не наследуются, а возникают de novo в клеткахопухоли, помогая им накапливать мутации гораздо быстрее своих соседей. Согласнонедавним оценкам, в различных раковых клетках у человека замена одного нуклеотида происходит в 10–20 раз чаще, чем у нормальных клеток.
Секвенированиеболее чем 10 000 генов злокачественных клеток в нескольких случаях рака молочной железы, а также толстой и прямой кишки, показало, что накопленных этимиклетками мутаций достаточно, чтобы изменить последовательность аминокислотв белках, кодируемых примерно 100 генами. Большинство из этих мутаций представляют собой случайные изменения, у разных опухолей затрагивающие разныегены. Однако обнаружены и мутации, встречающиеся во всех опухолях данноготипа; из этого можно заключить, что для прогрессирования опухоли необходимыизменения не менее чем в 20 определенных генах.Сама по себе генетическая нестабильность не дает селективного преимущества.Вероятно, существует некоторый оптимальный уровень генетической нестабильности, при котором клетка достаточно быстро накапливает мутации, но не успеваетнакопить слишком много вредных изменений, приводящих к ее гибели.
Чтобыуспешно пройти отбор, генетически нестабильная клетка должна приобрести свойства, обеспечивающие преимущества в борьбе.1864Часть 5. Клетки в контексте их совокупности20.1.10. Рост раковой опухоли часто происходит из-за нарушеннойрегуляции клеточной смерти и/или деления клетокВероятность заболеть раком повышается как при увеличении скорости возникновения мутаций в клетке, так и при действии любого фактора, увеличивающегоколичество пролиферирующих клеток, способных стать мутантными. Так, люди,страдающие ожирением, подвержены различным раковым заболеваниям в гораздобольшей степени, чем люди с нормальным весом.
Отчасти это, вероятно, связанос тем, что в их организме больше клеток и что в условиях избытка питательныхвеществ и факторов роста эти клетки делятся гораздо чаще. Те же принципы действуют при инициации и прогрессировании рака: чем многочисленнее клон клеток,произошедших от клетки с генетическим нарушением, тем больше вероятность того,что в одной из клеток клона произойдет дополнительная мутация или эпигенетическое изменение, способное привести к развитию рака. Таким образом, на каждойстадии развития рака любой фактор, способствующий повышению числа генетически(эпигенетически) измененных клеток, стимулирует прогрессирование опухоли.Как мы подробно обсудим далее, ранняя генетическая или эпигенетическаямодификация вызывает такой эффект из-за увеличения скорости пролиферацииклеток клона.
Однако такие изменения не являются единственным и самым важныммеханизмом увеличения числа клеток. В нормальных тканях взрослого, особеннотех, что подвержены образованию опухолей, клетки могут делиться непрерывно;однако их количество остается постоянным, поскольку деление уравновешиваетсягибелью клеток. Это является одним из нормальных механизмов поддержаниягомеостаза. Программируемая клеточная смерть путем апоптоза играет в этомважнейшую роль (см.
главы 18 и 23). Если число клеток слишком велико, уровеньапоптоза увеличится и уничтожит излишек. Одной из важных характеристик многих раковых клеток является то, что они не способны к апоптозу, как нормальныеклетки. Это в значительной степени способствует росту опухоли (рис. 20.14).Наследственные изменения также могут увеличивать размер клона мутантныхклеток, изменяя их способность к дифференцировке; это показано выше на примере рака шейки матки. После деления стволовой клетки базального слоя дочерняя клетка встает перед выбором: остаться ли ей стволовой или вступить на путьдифференцировки.
Клетки, избравшие второе, сначала пролиферируют (на этойстадии они называются транзиторными стволовыми или амплифицирующимисяклетками) (принятые в Росии термины), а затем прекращают делиться и наконецдифференцируются. Если на какой-либо стадии программа дифференцировкиблокируется, то накапливающиеся пролиферирующие клетки способствуют прогрессированию опухоли от низкой степени злокачественности к высокой и в концеконцов — к раковой опухоли (см. рис. 20.9).
Те же события происходят и в случае других раковых опухолей, развивающихся в тканях, важную роль в которыхиграют стволовые клетки. К таким тканям относятся кожа, выстилка кишечникаи кроветворная система. Некоторые формы лейкоза, например, обусловлены нарушением программы дифференцировки, при котором клетка, вступившая на путьдифференцировки и обреченная погибнуть спустя несколько циклов деления, вдругприобретает способность к неограниченному делению (см.
главу 23).Таким образом, накопление мутаций и эпигенетических изменений, приводящих к нарушению регуляции деления, апоптоза и дифференцировки, могут вноситьвклад в развитие и прогрессирование раковых опухолей.20.1. Рак как микроэволюционный процесс 1865Рис. 20.14. К образованию опухоли может приводить как увеличенная частота клеточного деления,так и пониженная частота апоптоза. В нормальных тканях число клеток постоянно, так как их делениеуравновешивает апоптоз.
Увеличение числа клеток, приводящее к образованию опухоли, может происходить как в результате повышения скорости клеточного деления, так и в результате подавленияапоптоза. Клетки, которые должны претерпеть апоптоз, выделены серым.20.1.11. Раковые клетки обычно по-другому реагируютна повреждения ДНК и другие стрессовые воздействияКак только что обсуждалось, многие нормальные клетки, дифференцировавшись в специализированный тип, перестают делиться. Однако не только этоможет вызвать остановку пролиферации; клетки могут перестать делиться в ответна стрессовое воздействие или повреждение их ДНК.
Как описано в главе 17,у нормальных клеток имеются механизмы контроля на нескольких уровнях. Этимеханизмы приостанавливают клеточный цикл, когда что-то идет не так; такимобразом выигрывается время, необходимое для исправления ошибки. Фрагментация хромосом и другие повреждения ДНК генерируют внутриклеточные сигналы,активирующие механизмы проверки, заставляя клетку прервать цикл воспроизводства, чтобы дать ей шанс исправить ситуацию до попытки деления. И еслис повреждением справиться невозможно, то нормальная клетка, вместо того чтобыдавать потомство с поврежденным геномом, навсегда выходит из клеточного циклалибо самоуничтожается путем апоптоза.Генетические и эпигенетические изменения, характерные для раковых клеток, как правило, заставляют их по-другому реагировать на повреждения ДНК.С точки зрения эгоистической раковой клетки исчезновение этих ограничений даетпреимущество, позволяя им продолжать делиться даже с поврежденной ДНК.
В тоже время это ускоряет накопление мутаций в опухолевых клетках и способствуетповышению злокачественности опухоли. У раковых клеток зачастую оказываютсянарушенными и другие механизмы проверки, регулирующие клеточный цикл.Таким образом, они часто вступают в клеточный цикл, несмотря на повреждения,тем самым способствуя дальнейшим нарушениям, в том числе столь часто на-1866Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиблюдаемым хромосомным аномалиям. Несмотря на то что клеточный цикл у нихдлится дольше, чем у нормальных делящихся клеток, со временем клетки с генетическими нарушениями накапливаются, поскольку имеют бóльшую склонностьк пролиферации. Эта способность побеждать в борьбе, несмотря на значительныеповреждения (или благодаря им), является принципиальной характеристикойраковых клеток.20.1.12. Раковые клетки у человека могут обходить естественныеограничения пролиферацииУ многих нормальных человеческих клеток число делений ограничено: еслистимулировать пролиферацию клеток в культуре, они прекращают делиться посленескольких (25–50 в случае фибробластов) циклов удвоения.
Это явление называется репликативным старением клетки (см. главу 17). Число делений клетки,как правило, ограничивается длиной теломер на концах хромосом, укорачивающихся с каждым делением и меняющих, в конце концов, свою структуру. Какобсуждалось в главе 5, в репликации теломерной ДНК в S-фазе участвует ферменттеломераза, поддерживающий постоянство особой теломерной последовательности и запускающий сборку белкового «защитного колпака». Поскольку многиепролиферирующие клетки человека (не стволовые) не вырабатывают теломеразу,их теломеры укорачиваются с каждым делением, а их защитные комплексы разрушаются.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
