Том 3 (1129748), страница 39
Текст из файла (страница 39)
20.3). Аналогично, хондрома и хондросаркома являются соответственнозлокачественной и доброкачественной опухолями хряща.В большинстве случаев характерные черты раковой опухоли определяются тканью, в которой они возникли. Так, например, клетки базалиомы (базально-клеточнойкарциномы), ведущие происхождение от стволовых клеток-предшественников кератиноцитов кожи, как правило, продолжают синтезировать цитокератиновые промежуточные филаменты, а клетки меланомы, берущие начало от пигментных клетоккожи, часто (но не всегда) продолжают вырабатывать пигментные гранулы.
Раковыеопухоли, происходящие от клеток различных типов, как правило, приводят к различным заболеваниям. К примеру, базально-клеточные карциномы кожи инвазивны лишьлокально и метастазируют в очень редких случаях, а меланомы могут стать намногоболее злокачественными и зачастую образуют метастазы (это отражает склонностьк миграции у нормальных предшественников пигментных клеток, см главу 22). Базалиомы легко вылечиваются хирургическим путем или местным облучением, а злокачественные меланомы со множественными метастазами как правило, летальны.Примерно 80 % раковых заболеваний у человека составляют карциномы, возможно, потому, что пролиферация клеток у взрослого происходит в основном в эпи-1852Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.2. Заболеваемость и смертность от рака в США. В 2004 г. в США этот диагноз поставили1 368 030 раз, а общее количество смертей от рака составило 563 700. Обратите внимание, что людям,умершим от рака, диагноз установили в разное время и что от рака умирает чуть меньше половиныбольных.
В мире наиболее распространены пять форм рака: рак легких, желудка, молочной железы,толстой/прямой кишки и шейки матки (на рисунке последний входит в группу рака половых путей),а число вновь зарегистрированных случаев рака в год составляет более 6 миллионов. Случаи рака кожи,не являющегося меланомой, не отображены на рисунке, поскольку чаще всего такие формы рака легкоизлечиваются и не регистрируются. (Данные заимствованы из American Cancer Society, Cancer Facts andFigures, 2004.)Рис. 20.3. Доброкачественная и злокачественная опухоли. Доброкачественная опухоль железы (аденома) не выходит за пределы структуры (в данном случае — протока), ограниченной в норме базальноймембраной.
Злокачественная опухоль железы (аденокарцинома), как показано, нарушает целостностьпротока. Форма опухоли может быть различной.20.1. Рак как микроэволюционный процесс 1853телиальных клетках, либо из-за того, что эти ткани наиболее часто подвергаютсяразличным физическим и химическим воздействиям, способствующим появлениюраковой опухоли.20.1.2. В большинстве случаев рак развивается из однойаномальной клеткиДаже при наличии метастазов мы, как правило, можем свести происхождениевсех раковых клеток к одной первичной опухоли, возникшей в каком-то конкретном органе. Считается, что первичная опухоль берет свое начало от единственнойклетки, претерпевшей в какой-то момент генетическое изменение.
С этого моментапотомки этой клетки накапливали изменения, позволяющие им расти, делитьсяи просто жить за счет своих соседей. Как правило, при первом обнаружении рака,опухоль уже развивалась в течение нескольких лет, и в организме пациента насчитывается не менее миллиарда клеток. (рис. 20.4). В состав опухоли входит, какправило, множество других клеток, например фибробласты соединительной ткани,поддерживающей опухоль; клетки воспаления; и др.
Но как можно убедиться в том,что раковые клетки произошли от одной аномальной клетки?Молекулярный анализ хромосом опухолевых клеток ясно свидетельствует,что все они — из одного клона. Например, практически у всех пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) все лейкозные клетки имеют характернуюхромосомную аномалию, так называемую филадельфийскую хромосому, возникшую в результате транслокации между длинными плечами 9 и 22 хромосом(рис. 20.5). Результаты секвенирования ДНК в точке транслокации показали, чтосайт разрезания и рекомбинации транслоцированных фрагментов у одного и того жепациента идентичен во всех лейкозных клетках, однако этот сайт несколько смещен(от нескольких сот до тысячи п. н.) у разных пациентов.
Такой результат можноожидать в том и только том случае, если все раковые клетки пациента произошли от единственной клетки, в которойпроизошло уникальное случайное изменение. Далее мы покажем, что подобнаятранслокация способствует развитиюХМЛ благодаря образованию новогогибридного гена, кодирующего белок,запускающий деление клетки.Многие исследования рака сходятся в одном: в большинстве случаевраковая опухоль ведет свое происхождение от одной аномальной клетки(рис. 20.6).Рис.
20.4. Динамика увеличения размера типичной опухоли у человека (например, опухолимолочной железы). Диаметр опухоли дан в логарифмической шкале. Прежде чем опухоль станетзаметной, могут пройти годы. Число клеток в типичной опухоли молочной железы удваиваетсяпримерно каждые 100 дней.1854Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.5. Транслокация между хромосомами 9 и 22,вызывающая хронический миелоидный лейкоз.Нормальные хромосомы изображены слева. Справа нарисованы хромосомы, между которыми произошла транслокация в указанном сайте. Меньшаяиз двух дефектных хромосом (22q–) носит названиефиладельфийской — по названию города, в которомвпервые зарегистрировали такое нарушение.20.1.3. Раковые клетки содержатсоматические мутацииЧтобы аномальная клетка дала начало опухоли, она должна передать своианомальные свойства потомкам, то естьотклонения должны быть наследственными. Одна из задач при исследованиирака — понять, являются ли изменениягенетическими (затрагивающими последовательность ДНК) или эпигенетическими(при которых меняется характер экспрессии генов, но не последовательность нуклеотидов ДНК). Эпигенетические изменения в норме ответственны за устойчивостьдифференцированного состояния, а также лежат в основе таких явлений, как инактивация X-хромосомы и геномный импринтинг (см.
главу 7). Как мы отметим далее,эпигенетические изменения играют важную роль в развитии ракового заболевания.Несомненно, однако, что в развитии клона раковых клеток также участвуютгенетические изменения. Можно показать, как в примере с ХМЛ, что раковыеклетки многих типов несут в себе одну или несколько аномалий последовательностиРис. 20.6. Данные об инактивации X-хромосом доказывают моноклональное происхождение раковойопухоли. а) Случайная инактивация X-хромосом в клетках эмбриона на ранней стадии развития приводитк тому, что тело женщины состоит из клеток, в которых инактивирована либо одна, либо другая хромосома (здесь эти клетки показаны красным и синим).
б) При определении экспрессии X-хромосомногогена-маркера в раковых клетках (кодирующего особую форму фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназыG6PD) оказывается, что в них, как правило, инактивирована одна и та же X-хромосома. Это отраженона рисунке (в). Это свидетельствует о том, что все они произошли от одной первичной раковой клетки.20.1. Рак как микроэволюционный процесс 1855ДНК, отличающих их от нормальных клеток, окружающих опухоль. Усовершенствования методов анализа ДНК позволяют идентифицировать эти генетическиеотклонения во всех новых видах рака. Это согласуется с тем, что многие канцерогенные факторы вызывают генетические изменения.
Таким образом, канцерогенез(развитие ракового заболевания) связан с мутагенезом (внесением измененийв последовательность ДНК). Такая корреляция особенно четко прослеживаетсяв случае химических канцерогенов (вносящих, как правило, простые локальныеизменения) и радиации, например рентгеновского (вызывающего обычно фрагментацию хромосом и транслокации) либо ультрафиолетового излучения (специфически модифицирующего основания ДНК). Позже мы обсудим эти канцерогенныефакторы более подробно.Вывод о том, что в развитии рака играют роль соматические мутации, подтверждается данными о том, что люди с наследственным нарушением одногоиз механизмов репарации ДНК, приводящим к ускоренному накоплению мутацийв клетках, имеют сильную предрасположенность к раковым заболеваниям.
Например, у людей с заболеванием пигментная ксеродерма нарушена система репарацииДНК после воздействия ультрафиолетового света, а также среди них гораздо вышезаболеваемость раком кожи. Аналогично, мыши, у которых отсутствуют некоторыегены репарационной системы, сильно подвержены раковым опухолям.20.1.4. Одной мутации недостаточно, чтобы вызвать ракЗа всю жизнь в теле человека происходит, по некоторым оценкам, порядка1016 клеточных делений; у мышей, состоящих из меньшего количества клетоки живущих не столь долго, это число составляет около 1012. Даже при отсутствиив среде мутагенов мутации спонтанно происходили бы с частотой около 10-6 мутацийв одном гене за одно клеточное деление.
Это значение определяют фундаментальные ограничения точности репликации и репарации ДНК (см. стр. 439). То естьза среднее время жизни каждый ген мутировал бы примерно 1010 раз у человекаи примерно 106 раз у мыши. Среди мутантных клеток мы могли бы ожидать большоеколичество клеток c повреждающими (пагубными) мутациями генов, регулирующих рост и деление, и приобретающими возможность пролиферировать в обходобычных ограничений. С этой точки зрения вопрос не в том, почему возникаютраковые клетки, а почему они возникают столь редко.Очевидно, что, если бы единственной мутации было достаточно, чтобы превратить здоровую клетку в неограниченно пролиферирующую раковую клетку, мыбыли бы нежизнеспособны.
Несколькими способами доказано, что для возникновенияраковой опухоли необходимо довольно много независимых друг от друга мутаций,происходящих в клетках одного клона, а это редкие события. С одной стороны, этодоказывают эпидемиологические данные о заболеваемости раком в зависимости от возраста (рис. 20.7). Если бы за развитие раковой опухоли отвечала одна мутация, происходящая с какой-то фиксированной вероятностью за год, то годовой риск заболетьраком не зависел бы от возраста.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
