Том 3 (1129748), страница 41
Текст из файла (страница 41)
При этом внутри опухоли могут создаваться довольножесткие условия: плохое снабжение кислородом, питательными веществами и естественные препятствия для роста, образованные окружающими нормальными тканями.Потомство наиболее приспособленной клетки продолжает размножаться, захватывая,в конце концов, все пространство опухоли и становясь доминирующим клоном в ней(рис. 20.11). Периодически рост опухоли ускоряется, когда происходит очередноеизменение, дающее преимущество, и клетки, обладающие им, начинают активно раз-1860Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.11. Эволюция клона. На этой диаграмме развитиеопухоли представлено как последовательность чередующихся мутаций и пролиферации, приводящей к появлениюклона злокачественной раковой клетки. На каждом этапев одной из клеток происходит мутация, в результате которойлибо повышается скорость пролиферации, либо снижаетсявероятность смерти клетки, так что ее потомки получаютпреимущество. Множественные деления клеток-клоновускоряют наступление следующей стадии развития опухоли, поскольку увеличивают риск возникновения новоймутации.
Последняя из показанных здесь стадий, а именнопроникновение через базальную мембрану, является первым этапом метастазирования. В действительности стадийгораздо больше, и в процессе участвуют как генетические,так и эпигенетические изменения.множаться. Прогрессия опухоли — процесс вероятностный, обычно ее развитие занимает многиегоды — поэтому большинство из нас умираетне от рака, а от других обстоятельств.Почему же необходимо так много изменений? У многоклеточных организмов, очевидно,выработалась сложная система механизмов регуляции, позволяющая держать клетки под контролем. Без подобных механизмов управления неизбежные нарушения в ДНК стали бы причиной многочисленных опухолейуже в самом начале жизни и разрушили бы любой многоклеточный организм, скольбы он ни был велик.
Таким образом, не приходится удивляться тому, что в клеткахдействуют многочисленные механизмы регуляции, помогающие строго контролировать их поведение, и перед тем как клетка сможет избавиться от сдерживающихее ограничений и начнет вести себя подобно антиобщественному элементу, должныбыть сломаны многие регуляторные структуры. Ограничения очень разнообразны,и на каждой стадии эволюции перед опухолевыми клетками встают новые препятствия. Например, снабжение кислородом и питательными веществами не лимитируетрост, пока диаметр опухоли не достигнет одного-двух миллиметров.
С этого моментаклетки внутри опухоли могут испытывать недостаток этих важнейших ресурсов. Дляпреодоления каждого нового барьера — физического или физиологического — клеткам требуются дополнительные мутации и/или эпигенетические изменения.В целом, скорость эволюции любой популяции организмов на Земле должназависеть от четырех параметров: (1) от скорости мутирования, то есть вероятности того, что любой заданный представитель популяции претерпит генетическоеизменение, в расчете на ген и на единицу времени; (2) от числа половозрелыхособей в популяции; (3) от скорости размножения, то есть от среднего количествапоколений потомства, производимого в единицу времени; и (4) от селективногопреимущества мутантных особей, то есть отношения размера выжившего фертильного потомства этих особей к размеру выжившего фертильного потомства немутировавших особей.
Аналогичные факторы влияют на эволюцию раковых клетокмногоклеточных организмов, за исключением того, что в этом случае эволюционнымпроцессом управляют как генетические, так и эпигенетические изменения.20.1. Рак как микроэволюционный процесс 186120.1.8. Эпигенетические изменения, происходящиев раковых клетках, включают наследуемые хроматиновыеструктуры и метилирование ДНККак только что упомянуто, прогрессирование рака имеет важное отличиеот обычной биологической эволюции: здесь играют роль также и эпигенетическиеизменения, дающие клеткам преимущество при отборе.В течение многих лет патологи идентифицировали и классифицировали раковыеклетки образца опухоли по тому, как выглядит их ядро. Иногда, например, раковыеклетки содержат большое количество гетерохроматина — конденсированной формыДНК, характерной для метафазы митоза.
Гены в такой конденсированной формемолчат (см. стр. 399). Теперь мы понимаем некоторые механизмы формированияхроматина и можем сопоставить образование гетерохроматина со специфическимсайленсингом («замалчиванием») конкретных генов, которые, будучи активными,блокируют развитие опухоли.Процесс образования хроматина включает специфическую модификацию гистонов, что, в свою очередь, привлекает белковые хроматин-связывающие комплексы,постоянно присутствующие в местах репликации ДНК (см.
главу 4). Таким образом, можно заставить молчать ген, не изменяя последовательность ДНК, и такаямодификация будет передаваться от материнской клетки дочерним. Подобная эпигенетическая регуляция генов играет большую роль в процессах дифференцировкиклеток, особенно при эмбриональном развитии (см. главу 22). Ошибки в такомпроцессе могут быть опасными, так как они передаются от клетки к клетке.Теперь мы знаем, что многие мутации, ответственные за превращение клетокв раковые, изменяют свойства белков, определяющих хроматиновые структуры.Это не только ферменты, модифицирующие гистоны в нуклеосомах, но такжекомплексы, считывающие и интерпретирующие гистоновый код (см.
рис. 4.43).Эти наблюдения доказывают большое значение модификации хроматина в прогрессировании опухоли.При нормальном развитии, наряду с упаковкой генов в гетерохроматин, происходит метилирование ДНК (см. стр. 758). Такая модификация также наследуетсяот клетки к клетке. Исследования показывают, что при развитии опухоли некоторые гены в значительной степени метилируются. Относительно недавно былоустановлено, что при прогрессировании большинства раковых опухолей аномальные эпигенетические изменения не менее важны, чем мутации последовательностиДНК (рис.
20.12).20.1.9. Клетки рака человека генетически нестабильныБольшинство раковых клеток накапливает генетические изменения аномальнобыстро; такие клетки называются генетически нестабильными. Такая нестабильность может принимать различные формы. Некоторые раковые клетки неспособнык репарации определенных видов повреждений ДНК или к исправлению ошибок прирепликации. Эти клетки, как правило, накапливают больше точковых мутаций илидругих изменений последовательности ДНК, чем нормальные клетки. Другие раковые клетки не могут поддерживать постоянным число хромосом или их целостность,поэтому накапливают сильные нарушения кариотипа, видимые в микроскоп примитозе (рис. 20.13).
Генетическая нестабильность увеличивается в тех случаях, когдаизменение последовательности ДНК влечет за собой нарушение эпигенетического1862Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.12. Сравнение генетических и эпигенетических изменений в опухолевых клетках.
Мутации происходят в результате необратимого изменения последовательности ДНК. В отличие от таких генетических изменений, эпигенетические модификации, хотя и передаются от материнской клетки к дочерним, могут быть отменены с помощью сайт-специфической модификациигистонов либо сайт-специфическим деметилированием ДНК. Поскольку эпигенетические модификации генов, как правило, не сохраняются при образовании яйцеклеток и сперматозоидов, онине передаются из поколения в поколение и поэтому их не столь интенсивно исследовали генетики.Считают (см. главу 7), что метилирование ДНК (а именно: передающегося по наследству паттерна метилирования цитозинов в CpG-динуклеотидах) используется, чтобы не дать генам, экспрессия которыхуже была блокирована, начать экспрессироваться вновь.
Судя по всему, в норме метилирование ДНКпроисходит вслед за образованием гетерохроматина. Однако нарушения регуляции при развитииопухоли могут привести, как здесь отображено, к подавлению экспрессии генов независимо от гетерохроматинизации.контроля, что приводит к образованию избыточного количества гетерохроматинаи к аномально высокому уровню метилированности ДНК. Сами по себе эпигенетические модификации, возникая случайно и независимо от предшествующих генетических изменений, также могут приводить к дестабилизации генома, способствуяновым изменениям на генетическом и эпигенетическом уровнях.
С точки зренияэволюции это отнюдь не удивительно: всякое изменение, передающееся от одногопоколения следующему и увеличивающее вероятность случайного изменения функции гена, ускоряет превращение клеток в злокачественную форму.Эпигенетические изменения описаны не столь подробно, как генетические.Различные опухоли, даже принадлежащие к одной и той же ткани, могут отражатьразличные формы генетической нестабильности, вызванные наследственными изменениями в каком-либо из так называемых генов поддержания стабильности20.1. Рак как микроэволюционный процесс 1863Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
