Том 3 (1129748), страница 44
Текст из файла (страница 44)
Еслираковые клетки распространились по всему организму, их практически невозможноуничтожить ни хирургическим путем, ни локальным облучением. Метастазирование — многостадийный процесс: раковые клетки должны внедриться в местныеткани и сосуды, чтобы быть подхваченными током крови или лимфы, затем выйтииз сосуда и основать клеточную колонию в новом месте. Каждый из этих этапов,в свою очередь, проходит в несколько стадий, и молекулярные механизмы, принимающие участие в этих процессах, по большей части еще не выяснены.Чтобы успешно метастазировать, раковые клетки должны разорвать связи,удерживающие клетки на своих местах и не дающие им внедриться в другую ткань.Таким образом, инвазивность является одной из определяющих характеристик злокачественных опухолей, которым свойственна изрезанность границ занимаемой области и экспансия на соседние ткани (см., например, рис.
20.9). Хотя молекулярныемеханизмы этого явления еще не до конца понятны, ясно, что инвазивность почтивсегда означает разрыв контактов, соединяющих клетки друг с другом и с внеклеточным матриксом. Как мы обсудим далее, в случае карцином такое изменениесоответствует эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП), происходящемуиногда и в нормальных развивающихся тканях (см. рис. 19.12).Следующий этап метастазирования — основание колонии в удаленной ткани.Это медленная, сложная и неэффективная процедура; ее проходят лишь немногие клетки. Прежде чем метастаз можно будет назвать успешным, клетка должнапройти сквозь стенку кровеносного или лимфатического сосуда, миновав при этомбазальную мембрану и эндотелий сосуда. При этом клетка попадает в кровяноеили лимфатическое русло, переносится с током жидкости в новое место и покидаетсосуд.
После этого клетка формирует вначале небольшой комок — микрометастаз.Для завершения метастазирования в составе микрометастаза должны появитьсяклетки, способные выжить и далее размножаться в новой среде; этот сложныйпроцесс называется колонизацией (рис. 20.17).В стенках сосудов, оплетающих опухоль, имеются бреши, и похоже, что многимопухолевым клеткам удается проникнуть в лимфатический или кровеносный сосуд.Однако эксперименты показывают, что лишь малая часть этих клеток, быть может,одна клетка на миллион, выживает и дает начало чему-то большему, чем микромета2 Полуконсервативный механизм репликации ДНК приводит к тому, что в любом случае в составехромосомы одна нить ДНК в дуплексе является «старой», а другая «новой», а обе дочерние клеткивсегда получают «старые» и «новые» молекулы ДНК.
Если данное справедливо в случае раковыхстволовых клеток, то это может делать их устойчивыми к лечебным факторам, убивающим другиеклетки. — Прим. ред.20.1. Рак как микроэволюционный процесс 1871Рис. 20.17. Этапы метастазирования. Здесь показано распространение опухолевых клеток из внутреннего органа (например, мочевого пузыря) в печень. Опухолевые клетки могут попасть в кровяное руслонапрямую, сквозь стенку кровеносного сосуда, как изображено здесь, или (что чаще всего и происходит)сквозь стенку лимфатического сосуда, содержимое которого попадает в конце концов в кровь.
Опухолевые клетки, проникшие в лимфатический сосуд, часто задерживаются в лимфатических узлах, чтоприводит к метастазам в лимфоузлы. Согласно исследованиям на животных, менее чем одна раковаяклетка из тысячи способна внедриться в новую ткань и сформировать заметную опухоль.стаз. Во многих случаях рак удается обнаружить прежде, чем раковые клетки смогутосновать колонию, и тогда его можно вылечить, удалив первичную опухоль.Хотя, в принципе, возможно, что все раковые клетки, попадающие в кровяноерусло, имеют равные (малые) шансы выжить, основать колонию клеток и размножиться в чужеродной ткани, это представляется маловероятным.
Скорее, низкаяэффективность колонизации отражает то, что клетки с необходимыми для этогоособыми свойствами встречаются крайне редко. То есть вполне возможно, что лишьсовсем немногие раковые клетки являются, с одной стороны, стволовыми и могутделиться неограниченно и, с другой стороны, обладают способностью основатьколонию и выжить в чужом для них окружении. Немногочисленность стволовыхклеток объясняет, почему так мало клеток, образовав микрометастаз, успешновнедряется в ткань.Необходимость особых способностей к выживанию, вероятно, является ещеодним ограничением. Жизнь нормальной клетки зависит от внеклеточных фактороввыживания, которых обычно в среде довольно много; при их недостатке клеткипретерпевают апоптоз (см.
главу 18). Раковые клетки, способные к метастазу, частоболее устойчивы к апоптозу по сравнению с нормальными клетками, и поэтому1872Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиу них больше шансов выжить вдали от родной ткани. Кроме того, они в меньшейстепени зависят от сигналов к росту и делению, приходящих от других клеток.20.1.16. Опухоли индуцируют ангиогенезВдобавок ко всем описанным ограничениям для успешного роста опухоль должнаобеспечить своим клеткам адекватное кровоснабжение, чтобы им хватало кислородаи питательных веществ. Таким образом, опухоль, размер которой превышает определенную величину, нуждается в ангиогенезе, то есть формировании новых кровеносных сосудов. Так же как и нормальные ткани, для обеспечения снабжения кровьюпри гипоксии опухоль выделяет ангиогенные факторы роста. Гипоксия начинаетощущаться, когда диаметр опухоли достигает одного-двух миллиметров.
Гипоксиястимулирует выработку гипоксия-индуцибельного фактора-1α (Hypoxia UnducibleFactor-1α, HIF-1α), белка-регулятора генной экспрессии (см. главу 23); этот белок,в свою очередь, активирует транскрипцию генов, кодирующих проангиогенныефакторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growthfactor, VEGF). Эти секретируемые белки привлекают клетки эндотелия и стимулируют рост новых кровеносных сосудов (см.
рис. 23.34).Сосуды не только снабжаютопухоль питательными веществами и кислородом, но, кроме того, формируют путь,по которому клетка может покинуть опухоль и начать метастазировать.Однако формируемые таким образом кровеносные сосуды извилисты, ихдиаметр не везде одинаков, в стенках есть бреши, а многие ответвления являютсятупиковыми. Эти аномалии, вызванные, по всей вероятности, неправильным балансом сигнальных молекул, приводят к нерегулярному току крови внутри опухоли, в результате чего возникают дополнительные области гипоксии (рис.
20.18).Рис. 20.18. Метастаз в легкое при аденокарциноме толстой кишки. На этом срезе ткани видны хорошодифференцированные раковые клетки прямой и ободочной кишки, формирующие железистые структуры,уже находясь в легком. Центральные области розового цвета — это зоны некроза, в которых раковымклеткам не хватает кровоснабжения. (С любезного разрешения Andrew J. Connolly.)20.1. Рак как микроэволюционный процесс 1873В свою очередь, гипоксия является фактором отбора, способствуя выживанию техклеток, которые лучше приспособлены к этим жестким стрессовым условиям. Такиеклетки обычно оказываются и более злокачественными. Однако в конечном счетерост опухоли возможен лишь при соответствующем кровоснабжении, и аномальные кровеносные сосуды, пронизывающие опухоль, разумеется, являются однойиз мишеней терапии рака.20.1.17. На развитие раковой опухоли влияет ее микроокружениеКак упоминалось выше, карциномы представляют собой сложные образования,содержащие, помимо раковых, множество других клеток.
Самыми аномальными являются, конечно же, раковые клетки, поскольку они аккумулируют в себе мутации,происходящие в опухоли, однако и другие клетки опухоли, особенно клетки соединительнотканной стромы, не так уж безобидны. Ведь развитие опухоли во многомопирается на взаимодействие между клетками опухоли и ее стромы, точно так жекак при нормальном развитии эпителиальных органов большую роль играет взаимодействие между эпителиальными и мезенхимальными клетками (см. главу 22).Строма образует каркас опухоли и состоит из обычной соединительной ткани.В ее состав входят фибробласты, миофибробласты, лейкоциты, эндотелиальныеклетки кровеносных и лимфатических сосудов, а также их спутники — перицитыи гладкомышечные клетки (рис.
20.19). По мере прогрессирования карциномыраковые клетки индуцируют изменения стромы, выделяя сигнальные белки, заставляющие клетки стромы сменить линию поведения, а также протеолитическиеферменты, модифицирующие внеклеточный матрикс. Стромальные клетки, в своюРис. 20.19. Микроокружение опухоли влияет на ее развитие. Опухоль состоит из клеток многих типов,среди них — раковые клетки, клетки сосудистого эпителия, фибробласты и лейкоциты, участвующиев воспалительной реакции.
Взаимодействия между этими и другими клетками играют важную рольв развитии опухоли.1874Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиочередь, тоже влияют на опухоль. Они выделяют сигнальные белки, стимулирующиеделение и рост раковых клеток, а также протеазы, приводя к дальнейшей перестройкевнеклеточного матрикса. То есть опухоль и ее строма развиваются согласованно,а опухоль зависит от окружающих ее конкретных стромальных клеток. Экспериментына мышах показали, что при трансплантации некоторых карцином их рост зависитот наличия специализированных фибробластов, и обычные фибробласты не могут ихзаменить. Можно привести другой пример: у мышей, не вырабатывающих особуюметаллопротеиназу матрикса, секретируемую обычно тучными клетками стромы,рост опухоли в коже сильно замедляется.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
