Том 3 (1129748), страница 43
Текст из файла (страница 43)
В конечном итоге изменения хромосомных концов приводят к полнойостановке клеточного цикла.Подобный механизм подсчета ставит физиологическое ограничение числа делений для большинства типов клеток организма. Раковые клетки человека, чтобыобразовать опухоль, должны каким-то образом обойти это ограничение. У грызунов, напротив, некоторые клетки поддерживают теломеразную активность и,соответственно, нормальную длину теломер при делении; поэтому число деленийтаких клеток не ограничено.
Согласно одной из гипотез, человеку репликативноестарение клеток необходимо именно затем, чтобы помочь предотвратить рак. Принашей сравнительно большой продолжительности жизни без такого приспособленияпрогрессирующие опухоли возникали бы слишком часто.Раковые клетки человека могут обходить ограничение двумя способами. Вопервых, в них могут произойти генетические или эпигенетические изменения, отменяющие контроль качества генетического материала; такие клетки могут вступатьв клеточный цикл даже в отсутствие защитного белкового комплекса на теломерах.К такому эффекту приводят мутации p53-пути, очень распространенные средираковых клеток.
Другая стратегия состоит в том, чтобы поддерживать теломеразную активность; при этом теломеры при делении не укорачиваются и не теряютзащитного комплекса. В некоторых случаях теломеразная активность в раковыхклетках сохраняется потому, что эти клетки произошли от стволовых клеток,содержащих активную теломеразу. В других случаях клетки-предшественникираковых клеток не обладали теломеразной активностью, но раковые клетки приобрели ее в процессе естественного отбора. Кроме того, бывают раковые клетки,способные удлинять концевые участки хромосом. Но независимо от выбраннойстратегии, все они приводят к одному результату: раковые клетки продолжаютпролиферировать в тех условиях, при которых нормальные клетки выходятиз клеточного цикла.20.1.
Рак как микроэволюционный процесс 186720.1.13. Небольшая популяция раковых стволовых клетокответственна за развитие многих опухолейКак мы будем обсуждать в главе 23, в норме постоянно обновляющиесяткани построены по принципу иерархии: немногие стволовые клетки, делящиесямедленно, дают начало транзиторным стволовым (амплифицирующим) клеткам,очень интенсивно пролиферирующим и в конце концов превращающимся в высокоспециализированные клетки ткани.
Численность популяции не снижается,поскольку некоторые из дочерних клеток остаются стволовыми (этот процесс носитназвание самообновления), в то время как другие вступают на путь дифференцировки. В настоящее время все больше данных свидетельствует о том, что многиевиды рака организованы сходным иерархическим образом. При этом несколькораковых стволовых клеток, находясь на верхней ступени иерархии, отвечаютза поддержание численности популяции опухолевых клеток. Такие стволовыеклетки могут бесконечно самообновляться и давать начало быстро делящимсяклеткам с ограниченной способностью к самообновлению.
Лишь недавно былоустановлено, что именно клетки с ограниченным потенциалом роста составляютбольшую часть клеток многих раковых опухолей.Более 40 лет назад обнаружено, что клетка, случайно выбранная из массыраковых клеток, при проверке на способность образовать опухоль (например, приее имплантации в мышь, страдающую иммунодефицитом) дает положительныйрезультат не более чем в 1 % случаев. Новые технологии отбора клеток показали,что во многих случаях раковые клетки неоднородны и лишь небольшая их частьобладает специфическими свойствами, необходимыми для образования опухоли.При некоторых формах опухолей маленькую популяцию предполагаемых раковыхстволовых клеток можно обогатить, если использовать проникающий через плазматическую мембрану флуоресцентный краситель, а затем разделить клетки припомощи клеточного сортера (см.
рис. 8.2). Если суспензию нормальных клетококрасить этим красителем и пропустить через сортер, то концентрация стволовыхклеток часто оказывается высокой в немногочисленной побочной популяции слабофлуоресцирующих клеток. Стволовые клетки флуоресцируют слабо, посколькув их плазматической мембране находится ABC‑транспортер (см. главу 11), активновыкачивающий краситель наружу.При таком анализе клеток ряда раковых опухолей было обнаружено, что в небольшой побочной популяции клеток с ABC-транспортером содержится большаячасть, если не все клетки, способные образовывать опухоли при их пересадке иммунодефицитным мышам (это общепринятый тест для выявления раковых стволовыхклеток).
Примечательно, что это справедливо и в случае клеток, культивируемыхискусственно уже более тридцати лет: во всех таких линиях клетки побочной популяции беспрепятственно образуют опухоли после трансплантации, в то времякак остальные, сильно флуоресцирующие клетки, а это большинство клеток линии, опухолей не образуют (рис. 20.15). Более того, если изолированную из такойклеточной линии побочную популяцию культивировать in vitro, то в этой новойкультуре быстро восстанавливается и поддерживается исходное соотношение клетокс маленькой побочной популяцией, тогда как при культивировании клеток, не входящих в побочную популяцию, клетки побочной популяции не появляются.Это согласуется с данными других исследований, в которых проводили фракционирование клеток с использованием антител к стволовым клеткам.1868Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.15. Популяция раковых клеток неоднородна, и срединих раковые стволовые клетки составляют немногочисленную фракцию. В этом примере клетки из устойчивой клеточной линии, выведенной из клеток глиомы крысы, окрашеныс помощью вещества, проникающего сквозь плазматическуюмембрану (Hoechst 33342), а затем отсортированы с помощьюклеточного сортера. Около 0,4 % выкачивали краситель наружуи оставались поэтому лишь слегка окрашенными (отмеченыжелтым). Экспериментальное сравнение клеток этой побочной популяции (ПП) с остальными клетками показало,что только клетки побочной популяции могли интенсивноделиться и формировать опухоли.
Более того, клетки ПП моглипроизводить два типа клеток: принадлежащие ПП и не принадлежащие ПП, однако клетки не из ПП могли делитьсялишь с образованием клеток, не входящих в ПП. (Из T. Kondo,T. Setoguchi and T. Taga, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA. 101: 781–786, 2004, с изменениями. С разрешенияNational Academy of Sciences.)20.1.14. Как возникают раковые стволовые клетки?Осознание того, что во многих случаях рост раковых опухолей поддерживаетсянемногочисленной популяцией раковых стволовых клеток, имело большие последствия. Это позволило глубже понять природу заболевания и усовершенствоватьметоды его лечения, но оставило ряд новых вопросов. Как возникают раковыестволовые клетки? Какова их природа? Какая молекулярная характеристика отличает их от остальных раковых клеток? Результаты исследований, проведенныхна раковых клетках в культуре, свидетельствуют о том, что эти различия скорееэпигенетические, нежели генетические.В случае некоторых опухолей установлено, что начало раковому заболеваниюдает нормальная стволовая клетка, постепенно накапливающая мутации и эпигенетические изменения, ответственные за асоциальное поведение раковых клеток.Например, именно так развивается хронический миелолейкоз.
Мультипотентнаякроветворная стволовая клетка из костного мозга больного может содержать филадельфийскую хромосому, характерную для этого заболевания. Многие виды ракау человека берут свое начало от нормальных стволовых клеток, поскольку раковыеопухоли возникают в эпителии — постоянно обновляющейся ткани. В таких тканяхлишь стволовые клетки не покидают тела и проходят достаточное количество цикловделения, чтобы накопить мутации, необходимые для образования опухоли.Второй способ образования опухоли — из более дифференцированной пролиферирующей клетки, например из временно размножающейся клетки. Изменениядолжны придавать клетке две существенные характеристики: способность к выживанию в человеческом организме и способность к длительному самообновлению.
Тогдаи только тогда у клетки будет достаточно времени, чтобы накопить другие мутациии эпигенетические изменения, необходимые, чтобы стать полноценной раковой клеткой. Вероятно, так происходит развитие B-клеточного лимфоцитарного лейкоза. Приэтом заболевании во всех раковых клетках гены антител (см. главу 25) устроеныодинаковым образом. Это свидетельствует о том, что раковые клетки произошлиот одного дифференцированного B-лимфоцита, а не от недифференцированной стволовой клетки. По всей видимости, большинство раковых опухолей человека берет20.1.
Рак как микроэволюционный процесс 1869начало от стволовой клетки, однако некоторые из видов рака происходят от клетки,приобретшей способность к постоянному самообновлению (рис. 20.16).Современные методы лечения, такие как облучение и цитотоксические препараты, вероятнее всего, убивают преимущественно быстро делящиеся раковыеклетки. Поскольку раковые стволовые клетки делятся довольно медленно, онине столь чувствительны к такому воздействию. Более того, в 1970-х гг.
выдвинутагипотеза о том, что в процессе эволюции выработались механизмы, не позволяющиестволовым клеткам накапливать мутации. В частности, в связи с тем что многиемутации возникают из-за ошибок при репликации ДНК, может ли существоватьмеханизм, согласно которому при каждом делении «старая» цепь ДНК, служащаяРис. 20.16. Причиной рака могут быть раковые стволовые клетки. По определению, раковые стволовыеклетки — это клетки, способные к самообновлению, т. е. к такому делению, при котором некоторыеиз дочерних клеток остаются раковыми стволовыми клетками, а другие превращаются в нестволовыеклетки и не могут дать начало опухоли (превращаясь, например, в ограниченно делящиеся раковыеклетки). Раковые стволовые клетки могут развиться из нормальной стволовой клетки, в которой произошла мутация, сделавшая ее раковой, либо из более дифференцированной клетки, ставшей стволовойв результате мутации либо эпигенетического изменения.1870Часть 5.
Клетки в контексте их совокупностиматрицей при репликации, всегда попадает в ту дочернюю клетку, которая остаетсястволовой? Как выяснилось в недавних исследованиях, такой механизм существует,причем только в стволовых клетках (см. рис. 23.16).2Если раковые стволовые клетки не уничтожены, то рак, скорее всего, не излечится. Возможно, в этом заключается причина рецидивов после довольно успешнойтерапии. Чтобы окончательно вылечить рак, необходимо разработать более совершенные методы обнаружения и ликвидации раковых стволовых клеток.20.1.15. Чтобы образовать метастазы, злокачественные раковыеклетки должны выжить и размножиться в новой тканиМетастаз является наиболее летальным (и наименее изученным) аспектомраковых заболеваний; в 90 % больной раком умирает именно из-за метастаза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
