Том 3 (1129748), страница 46
Текст из файла (страница 46)
далее),а затем добавляется к культуре специально выведенных тестовых бактерий. Затем измеряется скорость мутагенеза у бактерий (рис. 20.21). Многие соединения,проявившие свои мутагенные свойства в этом быстром и удобном тесте, вызываютмутации и хромосомные аберрации и в клетках млекопитающих. При анализеразличных данных о мутагенности выясняется, что очень многие канцерогеныявляются мутагенами.Некоторые из этих канцерогенов действуют непосредственно на ДНК, но, какправило, самые мутагенные из них химически довольно инертны.
Они приобретаютсилу лишь после особой модификации, в результате которой они превращаютсяв высоко реакционноспособную форму. Эта трансформация происходит в печении катализируется несколькими внутриклеточными ферментами, известными какцитохромы P450. В норме эти ферменты участвуют в превращении попавшихв организм токсинов в безвредные и легко выводимые формы.
К сожалению,в ряде случаев их действие приводит к появлению крайне мутагенных соединений.В качестве примеров канцерогенов, активируемых таким образом, можно привестигрибной яд афлатоксин B1 и бензпирен, содержащийся в дегте и табачном дыме(рис. 20.22).1878Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиРис. 20.21. Тест на мутагенность (тест Эймса). Для этого теста нужен штамм бактерий Salmonella, у которыхиз-за мутации нарушен синтез гистидина.
Поэтому им необходимо, чтобы среда содержала гистидин;однако мутаген может вызвать обратную мутацию в гене синтеза этой аминокислоты, и тогда у бактериипропадает потребность в ней. Чтобы сделать тест более чувствительным, берутся бактерии с нарушенныммеханизмом репарации ДНК, из-за чего они более подвержены действию веществ, повреждающих ДНК.Большинство веществ, проявивших мутагенные свойства в этом тесте, являются также канцерогенами.Рис.
20.22. Некоторые из известных канцерогенов. а) Активация канцерогена. Прежде чем канцероген сможетвызвать мутацию, прореагировав с ДНК, он должен претерпеть некоторые метаболические превращения. Здесьпредставлен афлатоксин B1, токсин плесневого гриба(Aspergillus flavus oryzae), растущего на злаках и арахисево влажных условиях тропиков. Считают, что он являетсяодной из причин заболевания раком печени у жителейтропических широт и ассоциирован с характерной мутацией в гене опухолевого супрессора p53. б) Различныеканцерогены вызывают разные формы рака. (б — данные из Cancer and the Environment: Gene EnvironmentInteractions, National Academic Press, 2002.
С разрешенияиздательства National Academies Press.)20.2. Профилактика рака 187920.2.2. Инициаторы канцерогенеза, в отличие от промоторовканцерогенеза, повреждают ДНКНе все вещества, способствующие развитию рака, являются мутагенами. Яснеевсего это показано в классических работах, в которых изучалось влияние канцерогенов на кожу мышей: так очень удобно следить за развитием опухоли. Рак коживызывался у мышей регулярным нанесением повреждающего ДНК канцерогена,например бензпирена или родственного ему диметилбензантрацена (ДМБА).
Однакоодно лишь нанесение вещества само по себе не могло вызвать опухоль или скольнибудь очевидную аномалию. Тем не менее, оно вызывает мутации, которые значительно увеличивают вероятность развития опухоли при дополнительном воздействииканцерогена или совершенно иных факторов. Канцероген, который таким образом«сеет семена» будущей опухоли, выступает в качестве инициатора канцерогенеза.Если повредить кожу, которая однажды подверглась воздействию инициатораканцерогенеза, то одно это может стимулировать пролиферацию клеток на краюраны и привести к раку.
Как упомянуто ранее, лейкоциты, участвующие в воспалительной реакции в области повреждения, предположительно, способствуютразвитию рака. С другой стороны, регулярное (с периодом в несколько месяцев)воздействие веществ, известных как промоторы канцерогенеза, которые сами посебе не являются мутагенами, может вызвать рак лишь у тех мышей, чья кожа подвергалась воздействию инициатора.
Наиболее изученными промоторами являютсяфорболовые эфиры, такие как тетрадеканоилфорболацетат (ТФА), который ведетсебя как искусственный активатор протеинкиназы С (PKC) и, следовательно, активирует ветвь фосфатидилинозитольного внутриклеточного сигнального пути (см.главу 15). Эти вещества с большой вероятностью вызывают рак лишь в том случае,когда они применяются после воздействия мутагенного инициатора (рис. 20.23).Рис. 20.23.
Заболевание раком зависит от порядка следования и степени воздействия инициатораопухоли (мутагенный фактор) и промотора опухоли (немутагенный фактор). Рак развивается тольков том случае, когда воздействие промотора следует за воздействием инициатора и только при превышении некоторого порога интенсивности промоторного воздействия. Кроме того, заболевание ракомможет произойти в случае неоднократного воздействия инициатора.1880Часть 5. Клетки в контексте их совокупностиПромотор канцерогенеза, по-видимому, незамедлительно вызывает воспалительную реакцию, в результате чего в небольшом участке секретируются факторыроста и протеазы.
Эти белки прямо или косвенно стимулируют деление клеток (илизаставляют делиться уже дифференцированные клетки). На участке кожи, ранееподвергшемся воздействию инициатора, эта пролиферация приводит к появлениюнебольших, напоминающих бородавки доброкачественных опухолей — папиллом.Их число тем больше, чем сильнее (дольше) было воздействие инициатора. Считается, что каждая папиллома состоит из потомков одной мутантной клетки, появившейся в результате действия инициатора. Невидимые повреждения, вызываемыеинициатором, как и стоит ожидать в случае мутагенного воздействия, необратимы;поэтому воздействие промотора может их раскрыть даже по прошествии длительного промежутка времени.До сих пор нет полной ясности в отношении механизма действия промоторовканцерогенеза, и, судя по всему, разные промоторы действуют по-разному.
Возможно, они просто запускают экспрессию гена, в котором произошла мутация подвоздействием инициатора и который до того момента молчал: мутация, приводящаяк повышенной активности, не может проявиться до тех пор, пока мутантный генне начнет экспрессироваться. Другой вариант заключается в том, что промоторопухоли может на время изменить характер взаимодействия клетки с продуктоммутантного гена: либо он освобождает клетку от какого-то ингибирующего влияния,либо запускает выработку необходимого для пролиферации кофактора.
В результате действия промотора, независимо от егомеханизма, клетка получает возможностьрасти и делиться, образуя большой кластерклеток (рис. 20.24).В типичной папилломе содержится около 105 клеток. После прекращения воздействия промотора папилломы в большинствеслучаев исчезают, и кожа снова приобретаетнормальный вид. Однако изредка в папилломах происходят дальнейшие изменения,позволяющие клеткам неконтролируемо делиться и расти даже тогда, когда промоторуже не действует.
Похоже, что эти измененияпроисходят в одной из клеток папилломыс вероятностью спонтанной мутации. Такимобразом, небольшая часть папиллом прогрессируют и образуют раковые опухоли.Промоторы канцерогенеза, по-видимому,способствует развитию рака, увеличиваячисло клеток-носителей начальной мутации:чем больше будет этих клеток и чем чащеРис.
20.24. Действие промоторов канцерогенеза. Промотор канцерогенеза создает локальное окружение,способствующее росту популяции мутантных клеток,тем самым повышая вероятность дальнейших мутацийи прогрессирования опухоли.20.2. Профилактика рака 1881они будут делиться, тем больше вероятность того, что в одной из них произойдетеще одна мутация (или эпигенетическое изменение), на один шаг приближающаяее к злокачественности.Хотя возникновению раковых клеток не обязательно должно предшествоватьвоздействие инициатора, а затем промотора, их эволюция должна тем не менееподчиняться аналогичным принципам.
Скорость их эволюции зависит не толькоот частоты генетических и эпигенетических изменений, но также от действия локальных факторов, влияющих на выживание, рост, пролиферацию и распространениемутантных клеток.20.2.3. Вирусные и невирусные инфекции вносят вклад в развитиезначительной части опухолей у человекаПредполагается, что в развитии небольшой, но весьма значимой части опухолейчеловека, возможно около 15 % по всему миру, участвуют вирусы, бактерии илиэукариотические паразиты. Главными виновниками, как можно видеть из табли‑цы 20.1, являются ДНК-содержащие вирусы. Об их участии в заболевании ракомсвидетельствуют отчасти их обнаружение у больных раком, отчасти — эпидемиологические данные. Например, рак печени часто наблюдается в тех частях света (Африкаи Юго-Восточная Азия), где распространено вирусное заболевание гепатит B, причем рак встречается почти исключительно у пациентов с признаками хроническогоТаблица 20.1.
Онкогенные вирусы человекаВИРУСДНК-содержащие вирусыСемейство паповавирусовПапилломавирус (многиештаммы)Семейство гепаднавирусовВирус гепатита BВирус гепатита CСемейство герпесвирусовВирус Эпштейна – БарраРНК-содержащие вирусыСемейство ретровирусовT-лимфотропный вирус человека типа 1Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ, вирус СПИДА)ВЫЗЫВАЕМАЯ ФОРМА РАКАОБЛАСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯбородавки (доброкачественные)карцинома шейки маткипо всему мирурак печени (гепатоцеллюлярный рак)рак печени (гепатоцеллюлярный рак)Юго-Восточная Азия, тропическая Африкапо всему мирулимфома Бёркита (новообразование из B лимфоцитов)рак (карцинома) носоглоткиЗападная Африка, Папуа и НоваяГвинеяЮжный Китай, ГренландияТ-клеточный лейкоз взрослых/лимфомасаркома КапошиЯпония, Вест-Индияпо всему мируЦентральная и Южная АфрикаПримечание. Число зараженных этими вирусами намного превышает число заболевших раком:для этого вирусы должны действовать в сочетании с другими факторами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
