Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина - Биологическая химия (1128707), страница 106
Текст из файла (страница 106)
Первым открытым онкогеном был гон згс, входящий в состав вируса саркомы Рауса. Программируемый им белок, продукт гена егс, оказался протеинкиназой, которая в отличив от протеинкиназ класса А и протеинкиназы С катализировала фосфорилирование определенного спектра клеточных белков по остаткам тирозина, а не по остаткам серияа и треонина. Дальнейшие исследования показали, что такая активность присуща некоторым рецепторам факторов роста, в частности рецептору эптсдершалвното фактора роста. Ген егд, программирующий аналог этого рецептора, был обнаружен в составе онкогенного вируса птичьего миелобластоза. В настоящее время открыто несколько десятков онкогенов.
В большинстве изученных случаев продукты этих онкогенов в здоровых клетках являются участниками передачи митогенных (т. е. управляющих митозами) сигналов. В ряде опухолей, в том числе человеческих, найдены онкогены, программирующие аналоги белка 6,воспринимающего сигналы от комплексов эффектор — рецептор (в частности, онкогены Н вЂ” гая и К вЂ” гаэ); онкогены, программирующие синтез аналогов самих факторов роста, например онкоген е)в, входящий в состав вируса саркомы обезьян, продукт которого является аналогом фактора роста, выделяемого тромбоцитами (клетками крови, участвующими в процессе свертывания); онкогены, продуктами которых являтотся аналоги ядерных белков, по-видимому, участвующих на заключительных этапах каскада превращений, возникающего в ответ на митогенный сигнал (онкогены еус, 1оз и др.).
10.3 РЕГУЛЯЦИЯ ТРАНСКРИ11ЦИИ В ходе функцинирования клеток огромное значение имеет синтез новых молекул РНК. Вслед за синтезом информационных РНК начинается процесс их трансляции, т. е. синтез запрограммированных ими белковых молекул. Этн процессы требуют затрат большого числа исходных мономеров и значительного количества энергии для перевода мономеров в активные формы — соответственно нуклеозид- 5'-трифосфаты и аминоацил-тРНК. В связи с этим весьма существенна возможность регуляции транскрипции, т.
е. включения ее в момент, когда возникает потребность в создании новых белковых молекул, и выключения по мере исчезновения такой необходимости. Наиболее обстоятельно регуляция транскрипции изучена для прокариот, и в рамках данного курса в основном будут излагаться важнейшие пути этой регуляции, установленные для микроорганизмов.
Объектами регуляции у прокариот являются ояероиы, т. е. несколько расположенных один за другим генов вместе с предшествующим регуляторным участком ДНК. В настоящее время известно большое число регулируемых оперонов Для некоторых из них существуют специальные регуляторные белки, образующие комплекс с ДНК в районе промотора и области начала транскрипции для соответствующего оперона. Участок, с которым взаимодействует регуляторный белок, называют оператпороси. Одним из наиболее изученных является регуляторный белок лактозного оперона, так называемый 1ас-репрессор. Лактпвэнмй опером 428 тв ° т -тв тоосвввтлттставввтовостоттовсввттввттв*тсвтсаввствоттмствотвсосввоттсвсотвввм ассот т твтввояст т тя с тсавсввс т ш те в т тв* т т «отей с т товтсвв т толтсв тисо т т ел*от асят т т т т г в.
о «ве «во «вс «вв «вв Рнг 128. Схгмя трнптцфннового оперпна Рйсо1с трннснгнпцня инициируется в поло кении +Ь Нн трнненрпбнрнемом фрнгменте А имеются «настин, пцаверс енные яштнм вняям регупяцнтц не опнгянным в тенетс. программирует производство трех белков, Два из иих имеют самое прямое отношение к усвоению лактозы — это с3-галактпаэидаэа, катализирующая гидролиз )3- В-галактозидов, в том числе гидролиз лактозы до галактозы и глюкозы, и с3- галактозидпермеаза, необходимая для прохождения т3-галактозидов, в том числе лактозы, через клеточную мембрану.
Третий ген того же оперона программирует р-галакгаоэидтпраисацетпилаэу, катализирующую перенос ацетильного остатка от ацотилкофермента А на галактозу, Значение этого фермента при использовании клетками лактозы неизвестно. В отсутствие лактозы 1ас-репрессор прочно связан с оператором и препятствуег связыванию с промотором РНК-полимеразы, т. е. процессу транскрипции онерона. Не происходит, соответственно, и синтеза программируемых опероном белков (т.
е. экспрессии генов оперона). Главной особенностью 1ас-репрессора является его способность к образованию специфического комплекса с Су-галактозидами, сопровождающемуся потерей сродства к оператору. В результате при появлении с3-гапактозидов происходит освобождение промоюра и влючается экспрессия генов оперона. При этом синтезируется единая молекула мРНК, несущая информацию о всех программируемых опероном белках. Такое включение биосинтеза РНК и белков в результате появления с3-галактозттдов получило название индукции.
Как видно из вышеизложенного, индукция производства белков — продуктов лактозного оперона — является результатом удаления с операторного участка репрессора с помощью индуктора. Известна и детально изучена и обратная ситуация. В норме бактериальные клетки продуцируют набор белков, необходимых для превращения хоризмата в триптофан (см. рис 115).
Этот набор белков программируется пятью генами, расположенными в гарипгавфатсовош вяероне, схема которого представлена на рис, 128. При дефиците триптофана оперон нормально функционирует. Однако при появлении избытка триптофана он образует комплекс со специальным белком— апорепрессорои, обладающим высоким сродством к операторному участку триптофанового оперона. В результате оперон целиком выключается. Это явление получило название репрессии. В роли репрессора в данном случае выступает комплекс апорепрессора с триптофаном. В обоих случаях регуляция осуществляется с помошью специальных белков, нацеленных на регуляцию определенного оперона. Существуют аналогичные регуляторные белки с более широким спектром действии. Важнейптим их представителем у бактерий является белок активатор кашаболиэ,иа (ГАР, сасаЬо11«е 429 ась1гаь1вй ргоье1п), Этот белок выступает в роли репрессора транскрипции сразу нескольких оперонов, общим для которых является то, что программируемые ими группы белков участвуют в первых стадиях использования нетрадиционных источников энергии — галактозы, арабинозы, лактозы (в последнем случае в опероне имеются два операторных участка — один для связывания с 1ас-репрессором, другой для связывания с САР).
Непосредственным индуктором вытупает в этом случае цАМФ, имеющий сродство к белку САР и резко снижающий его сродство к соответствующему оператору. Если в клетке достаточно глюкозы, то цАМФ в заметных количествах не образуется и все опероны оказываются в репрессированном состоянии. При истощении запасов глюкозы включается образование цАМФ и происходит индукция целого набора оперонов. ' Большое значение в прокариотических клетках имеет авторесуляция транскрипции, заключающаяся в подавлении транскрипции одним из продуктов оперона. Например, триптофановый апорепрессор выступает в качестве репрессора гена, программирующего этот апорепрессор. Поэтому последний никогда не накапливается в клетке в значительном количестве. Широко используется авторегуляция транскрипции оперонов, программирующих рибосомные белки.
Гены рибосомных белков сгруппированы в несколько оперонов. Например, оперон 310 содержит расположенные друг за другом гены рибосомных белков 510, 1,3, 12, Ь4, 123, 319, 122, 33, 317, 116 и 129 (белки серии 3 — из малой, а серии 1 — из большой субъединицы). Регуляторным белком, подавляющим экспрессию этого оперона, является один из его продуктов — белок 14 Регуляция транскрипции у эукариот отличается от регуляции у прокариот прежде всего тем, что эукариотические РНК-полимеразы при всей сложности их строения сами по себе не в состоянии осуществлять правильную транскрипцию ДНК как в свободном состоянии, так и в составе хроматина, где они реально функционируют. Для инициации транскрипции нужны специальные белковые факторы, разные для трех разных типов эукариотических РНК-полимераэ.
В настоящее время наиболее детально изучены факторы транскрипции, необходимые для функционирования РНК-полимеразы Ш, транскрибирующей гоны транспортных РНК и рибосомной 55 РНК. Причем для этих двух разных типов низкомолекулярных РНК нужны и различные факторы — ТП114 для генов 53 РНК и ТГ1110 и ТГ111С для генов тРНК. Транскрипция генов, программирующих белки, которая осуществляется РНК- полимеразой 11, должна быть под особенно тонким контролем и в ряде случаев регулируется с помощью специальных белков, образующих комплексы с поступающими извне управляющими веществами. К числу последних относятся различные стерондные гормоны, которые в отличие от пептидных гормонов и катехоламинов (адреналин и др.) имеют наряду с мембранными внутриклеточные рецепторы. Проникая в цитоплазму, они образуют с этими рецепторами комплексы, способные преодолевать ядерную мембрану, достигать регулярных участков хроматина и инициировать транскрипцию соответствующих генов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
