Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина - Биологическая химия (1128707), страница 105
Текст из файла (страница 105)
Однако эта форма является неустойчивой катализирующий гидролиз фосфоэфирных связей в остатках фосфосерина фосфорилазы. В результате фермент переходит в катапитически неактивную фосфорилазу а, которая представляет собой димер. Таким образом, в отсутствие специ-. альных сигналов о необходимости включения фермента в работу он находится в неактивной форме. Введение остатков фосфорной кислоты осуществляется с помощью специальной протеинкиназы — хинаэм фосфорилаэье.
Таким образом, превращение фосфорилазы в каталитическн активный фермент требует расходования молекул АТФ, которое не учитывалось при оценке биоэнергетического баланса сжигания гликогена. Однако такое пренебрежение расходованием АТФ на регуляцию фосфоролнза вполне оправдано. На каждые четыре молекулы АТФ, передавшие свой ч-фосфат субъеднницам катализатора, образуется активная молекула фермента, которая, как правило, успевает осуществить большое число актов каталитического превращения, т. е. продуцировать большое число молекул глюкозо-1-фосфата. Киназа фосфорилазы относится к группе протеинкиназ А, активность которых регулируется аденозин-3 ',5 '-циклофосфатом (цАМФ).
Такие протеивкиназы содержат наряду с катапитическими субъединипами регуляторные субъединицы, содержащие центры узнавания цАМФ, который играет роль аллостерического активатора протеинкиназы. В результате этого возникает еще одна регуляторная ступень, предшествующая активации фосфорилазы. Принципиально отличаясь по своему химическому содержанию, эта ступень тем не менее работает по сходной схеме.
Появление цАМФ является ответом на внешний сигнал, включающий фермент аденилатциклазу, катализирующий превращение АТФ в цАМФ (см. 4.4). Одновременно в клетке непрерывно функционирует фермент, катализирующий гидролиз цАМФ до АМФ вЂ” цихлонухлеонеид фосфоендролаэа. Адсиилатпиклаза вмонтирована в клеточную мембрану и включается при поступлении на мембрану определенных сигналов.
В частности, таким сигналом может служить гормон адреналин, активная наработка которого надпочечниками начинается в стрессовых ситуациях, когда организму требуется резкое усиление производства АТФ в связи с интенсификацией нервной деятельности, а зачастую н необходимостью совершить оперативно определенную механическую работу.
Включение аденилатцнклазы при образовании комплекса гормон — рецептор опосредовано еще одним белком, который называют ГТФ-связывающим белком или просто белком С. В мембране этот белок существует в виде комплекса с ГДФ. При взаимодействии с комплексом гормон — рецептор этот белок приобретает способность к быстрому обмену молекулы ГДФ на молекулу ГТФ. В виде комплекса с ГТФ он становится активатором аденилатциклазы.
После отделения этого комплекса от аденилатциклазы происходит гидролиз ГТФ до ГДФ, поскольку белку о присуща ГТФазная активность. Образовавшийся при этом комплекс с ГДФ может снова взаимодействовать с комплексом гормон — рецептор. Таким образом, появление гормона вызывает целый каскад превращений. Комплекс гормон — рецептор способствует образованию комплекса ГТФ с белком О, последний активирует аденилатциклазу, которая, в свою очередь, производит большое число молекул цАМФ. Эти молекулы аллостерически активируют кинаэу фосфорилазы, а она в свою очередь переводит в активную форму фосфорилазу, запуская фосфоролиз гликогена.
Вся цепочка событий представлена схематично на рис 126. После исчезновения гормона белок С гидролизует связанный с ним ГТФ и становится неактивным по отношению к аденилатциклазе, накопив- еэн КОМПЛЕКС ГОРМОН - РЕЦЕПТОР 'ф (Тв! Еавок О ГДФ е ПФ ' "вы Еакок П ПФ е Г!ХФ Орт *МФ а е Еда«Ф Фаеф ! ,ЕХ «ЛНКОГЕЕŠ— ~ «ЛнжОЕОг."Е- ФОСФАТ: .! Риг. 125.
О.емв регупяцип фогфоро, п! ы гди!,пгеиа енпрпльп«тревкпл!л~ поппзвпы регетпторные воздеиствии, пропаеы 1а, 2а. 'ла проходит под воздеиежиеы регуппториых сигиппов, процивы ! К 24 36 вылзю юют лги гигивлы шийся за время функционирования последней цАМФ гидролизуется циклонуклеотидфосфогидролазой. В результате перестает функционировать нуждающаяся в присутствии цАМФ киназа фосфорилазы и фосфатаза фосфорилазы за короткое время переводит фосфорилазу в неактивную форму, т.
е. расход гликогена на производство глюкоза-1-фосфата прекращаагся. Существенно, что та же система регулирует одновременно работу гликогенсинтазы (см. Т 9.1). Однако направление работы двух коночных регуляторных элементов — киназы и фосфатазы — в этом случае диаметрально противоположное. Активной формой гликогенсинтазы является ее дефосфорилированная форма. Поэтому в отсутствие каталитически активной протеинкиназы при прочих благоприятных условиях функционирует гликогенсинтаза и в клетках идет синтез гликогена. Наоборот, фосфорилированная форма гликогенсинтазы ферментативно неактивна, поэтому в период действия сигнала, включающего аденилатциклазу и таким путем активирующего протеинкиназу, гликогенсинтаза фосфорилируется и становится неактивной, т.е, синтез гликогеиа прекращается.
Аналогично тому, как это было уже рассмотрено на примере пары фосфофруктокиназа — фруктозодифосфатаза, такая система регуляции практически исключает одновременную работу двух противоположно действующих систем — синтеза и фосфоролиза гликогена. Нетрудно убедиться, рассматривая совместно оба превращения, что при одновременном их протекании итогом было бы бесполезное превращение уридинтрифосфата и ортофосфата в уридиндифосфат и пирофосфат по схеме (Х.1) С1с-1-Р + РРР-Сгд — а 61с-1-РР-Сгд + РР! С1с-1 — РР— 1)гд + С1с„-а (1 - 4)-6!с„л-а (1 - 4) —..
-~ — е С1сп л-а (1 -4)-С1с„-а (1 — 4)-61с„.па (1-4)-... + РР— 1)гд (Х.2) НР02 + С1с„,л-а (1 — 4)-61с„-а (1 - 4)-61с„.,-а (1 — 4)-...— а — а С1с-1-Р + 61сп-а (1 -4)-61сп.л-а (1 - 4) —... (Х.З) КОМПЛЕКС РЕЦЕПТОР— ВФФЕКТОР СН ОСОЙ 1 Т '(3; ) О Сн Π— Р О О ОРОл' СН ОСОЙ '1, ~,эл СН ОСОЙ 1 ЛОРО ОН СНОСОВ 1 СНлО-Р ~л~о он ОН НО ОН СН ОСОЙ 1 СНОСОК о СН 0-Р» 1' О О ет-сть О О гв ь л / О- Р-О-СЫ ОН Но Он ОН НО ОН (а) га Рис. 127. Отел!в регуляции протеиикипвзы С(гм.
текет). Жирными гтрепкьыи поквз»пы )ле- гкпято)лвые впздеигтвия 427 Важное значение в регуляции процессов дифференцировки и размножения клеток имеет протеинкиназа С. Этот фермент активируется, как и протеинкиназы класса А, в результате взаимодействия специальных рецепторов клеточной мембраны с соответствующими эффекторамн, которыми в случае протеинкиназы С являются некоторые гормоны и факторы роста, Активированная протеинкиназа С катализирует фосфорилирование определенного набора белков, что, повидимому, является промежуточным этапом каскада превращений, заканчивающегося в ядре запуском репликации ДНК и сопутствующих процессов. Непосредственными активаторами протеинкиназы С являются ионы Саз' и 1,2- диацилглицерин, причем в положении 1 этого соединения преимущественно находится остаток стеариновой, а в положении 2 — арахидоновой кислоты.
Важным участком активации является прнсутствующий в мембранах регулируемых клеток фосфолипид фосфатидилинозит (156) (рис. 127) Это соединение последовательно фосфорилируется до 4:-фосфата и 4,5-дифосфата Взаимодействие рецептор — эффектор активирует специфическую фосфолипазу, катализируюшую гидролнз фосфатидилинозит-ь',5-дифосфата до 1,2-диацилллицерина и инозит- 1,4,5-трифосфата.
Имеются данные, что последний продукт участвует в мобилизации запасов ионов Саз', необходимого вместе с диацилглицерином для актива- ции протеинкиназы С. Оба продукта гидролиза, как показано на рис. 127, впоследствии в несколько стадий снова превращаются в фосфатидилинозит. По — видимому, большое значение в процессах регуляции клеточного деления имеет группа белков, программируемых так называемыми онкосенаши. Измененные (мутантные) формы этих генов обнаруживаются в опухолевых клетках и входят в ряде случаев в виде соответствующих РНК-копий в состав онкогенных (т.е. вызывающих опухоли) ротровирусов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
