Ю.А. Овчинников - Биоорганическая химия (1128694), страница 119
Текст из файла (страница 119)
стрептолиднгнив, э арнсутстаии которого образуется тройной комплекс фермего — матрица - антибиотик и скорость синтеза РНК резко замедляется. Однако (п Ма на Н з о о.вкункр«ьм бгюрегулн оры СН СН С СН СН* Ъ -( ОН Антиномицин 0 Изучение актиномицннон начались еще 19ар г„когца 3. А. Вакс ан и Г. Вудруфф выделили из 5(гсргошусеь впбб(пысса первый из ник, наэсоииыи впоследствии актиномицином А. Актиномици ны продуцируются в виде грушгоразделимых сыссей, и аыцелсиие ннвивидуальных соединении (всего их описано около 1ОО) сопр». гксно с большими трудностями.
Структура первого актиномнцина расшнфршкаиа Г. Врпкиаиом в 195б г., а строение актиномицниа О— чд буЛЛОКОМ И А. Вяоиеаипн В (95) Г. В нзстаяшее время промышленность выпускает более 29 антибгютических препаратов актиномипннов в виде снесен, в котормх обычно все гке преобладает один компонент. Они высокоактивнм против рампологкнтельных и грамотрнцатслънмх бактерий, ио большев токснчносп препюствует их использованию а «ачесчзе антибактериальных агентоа. Акчнномицины ограниченно приза ниюгся только н химиотерапии опухолей. в частности при лс шипи опухолей ночск (опухолей Уилмса) у детей.
интактных клетках Е. спй стрептолидигнн не замедляет элонгации ценен РНК, а ускоряет их термиввцию, дестабнлиэу» транскрип- ционный комплекс Ннзн молекулнрн е б рв у и рм АНУРВННКЛИНЫ Антраднклины важнейшая группа антибиотиков, использующихся в хнниошрапии злокачественных опухплей. Они активны также в отношении тра мположительны х бактерии, грибоэ и вирусов, гю обладают слишгюм большой токснчнпстью, в особенности куму. латиююй «врдиотокснчностью, котора» исключает их применение э химиотерапии ннфекпионнмх забщеваний.
Антрапиклины прелставлнют собой сочлененнме с «арбзциклическим «ольцом антрвхиноны, мсущие различное количество »вместителен и гиирокснльных групп, одна нз которых глино)ил»рована специфическим монпсахаридом или трисахаридом. Наиболее юи рокив применение в клинической практике н х Вя, рн антрациклина дауна ицин (даунорубиции, в СССР выпускается под название рубомицин), вдрнамиции (доксорубицин) н карминомицин. Болыпая меть внтрвниклино» продуцируемых различными видами упер«»пусса, открыт« в 1956 — 1964 гг.„а в их химическое изучение нанбзльший »влад внесли Г.
Брокмвн, которому и принвдлегкнт термин антрацнклины» (1963). В. Нрелог и другие исследователи. В посшдние копы интенсивно ведетс» попон антранинлинои, обладающих более высокой ахтивиостью н)нли гюнижешюй кардиотоксичностью. С этой точим зрениа «и»мание исследоватещй прикчскают н иеиоторме природные антрациклины, шпрнмер аклацинпмицин А, более активный, чем цикерубин А, а тзкжс их синпмические анвлопц из них наиболее известшл 4-цеметоксип(юизаодные даугюмицина н адриамицина. несколько раз более активные, чем природные антибиотики, 11-деза«си. н )у-дезоксиангра.
циклины и различные производные с модифицированным остатком монпсахврнда. Опубликовано большое число оплных стереоспеци. фическмь синтеза» природных антибиотика» этой группы. Но механизму действия антрациклины близки актиномицину О: подавляют ДНК-зааисимый синтез РНК (се элоиз»пню) и гораздо О ОН О я х ит Дг.
ОСН,Н ьм„. ОСН, аи не ч. н н Я О Н СОСН Ф;о5"" ОН О О Н ОН Н О «н цы ~иы «=ан слабее влияют иа репликацию. Ингибнроеанне ДНК такгке, по вндиыоыу, происходит путем интеркаляцни, причеы в связывании принннвет участие аыниогруппа ыоносаьарндного остатка, а степень связыаани» возрасюет с увеличением отюииения С оС/А (Т и в оптиыавьнык условиях пожег достигать одной ыолекулы анти. биоигка яа 4 —.5 пар основан й. В действителыюст», вероятно.
процессы, протекающие в клетках под «линниеы анзрвцнклиноа, слажме, чеы ик пписывает простая ыодель инэ:ркаляцин, и больна: зависит от структуры антнбнои кои. В литературе ннеются снедения, что некоторыс аналоги цауипынцина проаелиют высокую прогишюпуколеаую активность, инюбируют синтез РНК. не образуя ы ю всДНК. Эти антибиотики, пролуцируеыые разлнчныыи видвыи стреотоыицетоа, находят прныенение лля лечения гпкоторых видов злокачественных опухолеи.
Ауреоловав кислота открыл аыернканскиыи исследоаателнын в 1953 г., в 1960 г. японские исследователи описали хроыоницины, а в 1962 г. в СССР были обнарулгены олиао ыицины. Строение хроыоницинов изучалось группами К. Нвквинси (Яноиив1 я Н. акакии (США1. оляеоыяцияоя .группой М. Н. Ко" лосоа» (СССР(. Окончательные формулы олиеоыицинов А- О и хроыоынцигюа А — А, предло ны М. Н. Колосовым и лр. Из анзнбиотнкпа зтай группы наибольшей активностью обладает охивоинцнн Аь у которого сгюгношение терапевтической долы и (.Ою составлшь 12.5. Ос.ы, ОИ я' сн со снсо сн,со сн.со он со сн со Олиаомицииы, хромомицииы и аураолоаал кислота о л о в о с о о хг, ц «е *, н смсо н сгьсо и сюсгз н сн..с,н,со сн., сн.со сн, Н з а ало«упер анар ул ар н е (н е шэ) юы (р, югзх н,с р е р х: рг .
ОСИ, Блеомицииы Клиниче к важные против«юпухоле ы антибиотики мз сгрептсмнцетое блеомицины (в аспбснност блеомицины й и В ), а так «» структурно ролстзеннме м флепминины (нап(гнмер, флео- О,) п)гсдствэлвюг бальпгаа игпс)м и ке«»нструмсг длв исследовании ДН К. Впервые флеамици ны обнаружены в 1959 к е д дих р ) гко удклялсн при обработке 8-гидроксмхинолигюм Он» оказались специфически активными в отношении Мусабас)епнпг рйег. в связи с чем н пплучилн сжя мгзеанис. О) ни из нтереснеи их асгиктов действия флео- и блеамицннов нвляется их способность вызывать интенсивный распад ДНК в результате одиночных и даайнык се разрын\в, Такому распаду пошмргаются ДНК вмрусов, бактерий и клстпк млск«нгитеюших (на нс РНК1. Оюнко антибнптикн проявляют и некоторую По мехвниз у цеистеин олива.
и хромо инины скажи с актина минн м О антрацн«лина н. Они зффс«чиано подааляхп злпн а цню: ри матричном синтезе РНК и в меньшей степени влияют на р пликацию. Связывание ик с двусоиральиои ДНК в присутствии МЬ ' оказывается очень прочным, и акчивнасть РНК-гюлнмеразы мп»гст ншнбнравать угкс адин маги«зла антибнптика на иска ькп сапе« пар аснаыний. птя в пптимвтьных услпвиях минет свнзапся да одной молекулы на 4 5 пар. Для связывания с ДНК ш.'обходимы се свободный 3'-конец или разрыоь~ цепи, около которых содержат«и остатки Оэнигн. Скор ють диссоциация комплекса а)пибнот» . ДНК зависит ат строе«в н автибиатнюц так, у саед гонии с меньшим число остаткпв маносахарндав огш оказывзетсн значителмю выше.
соответственна падает и биологическая антнвнасть. Споспбнжть к игпсрьвляции и, следовательно, к подавлении матричного синтеза РНК, н в меньшей степени ДНК, проевлнют тек)ке мноп с другнс а)пиби тики. Ср:ди ни» можно упомяну ь зхиномицин (см. с. 2Н)) и другие хиноксалнновые антибиотики, у катпрых интсркалируют сразу оба ароматических «алыга (моноаро атичсские аналоги неактивны). Нн ер оным действие абла. дает изу ~синий М.
Н. Кала«авмм и др. (СССР) антибиотик альбо фунгин (квнчеиомицин), лля «отарога характерно абрашванне тройного комп екса ДНК - антибиотик —. РНК-полнмераза. специфичность к ДНК в зависимости от фазы клеточнюп ~мела. Вылви уто несколько теорий. обыгснпююик механизм образ ванна блсгюицинами разрывов в ДНК. Нанболы привле атюьгня иэ ннх состоит в том, что аюнбиозики в присутствии некоторых кати нпв могут вызыыть специфич скую модификацию псноюний, в частности тимина, что приводит затем к щелочному рвсн!еплению ДНК ~п моо )вгс иби ник аействует только при рН 7,0: ог)тнкюль. ный рН 9.0) нли ферментитивиому гидролизу эгюонуклеазани О ИМ, ь с н нч О О ) "й и ьюнс рч О О а ю!ю 1ю т !р ю)0 у а "ю) лЗ 1 1 Сгрепуонмурин Этот анчибиптик гг~ирокого спектра деиствия из бггерьзюусев )Ьссо!гп пписан в 1959 — !9йй и. К.
Рво и В Куллсном, а затем выцелси и введен а онкологическую практику под названием брунео мицииа и и рубихромпмнцина. Юроение антибиотика установлено в 1963 г. К. Рао, К. Биманом и Р. В. Вудапрном. антибиотик вызыюст одиночные разрывы в ДНК. Он сввзывает. ся с ней как в хинолинхиноннои, тяк и впссганоаленмэй : ф форме, бразуп два типа комнлексов - лиалн)уемых и недивли зр:мык.
при гем ппследние сакер гат одну молекулу вюибиптнка ги 2000 п, о. Механизм еп действии, вероятно. состоит в том, что Вч, пн еоссганачливаетси НАНН ло гиар «пиона и далее акис «ется в ссмикиипн «нсгюролом козлук» с олноаременным абра юканн супероксидных радикалов ! ' О О ), «отпрыс и кызы ают пгбель «леток. СН,О ОСН, Мнтоммцнны Н з.о и уляр *е 6 рву ары .— пбмп 1 а н,с : ж я' н' я' асиг н ас, с, аси, с . э п„м ас г с, а Полменовые мвкролмдные антибиотики Широкое применение антнби и«кок споровогкдакицеес» инда»- пением ш рмальной бактериальной микрофлпри, привело в ипнце 50-х - начале 60.х годов к участившимся слушвм г!мбкоеик заболеваний, в асабенгюсти миновав желудочно-кишечного тракта и Лихательнмх путей. Эта стимулировало изучение н внедрение в практику антнфунгальиых антибиотикпв.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
